173975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav-, illetve cef-3-ém-4-karbonsav-származékok észtereinek előállítására
3 173975 4 penám-3-karbonsawal vagy cef-3-ém-4-karbonsawal —50 C-on végzik, majd a savkloridot ugyanezen hőfokon reagáltatják az alkohol vagy fenol komponenssel savmegkötőszer jelenlétében. Az eljárás üzemi megvalósítását nehezítik az extrém alacsony hőmérsékletből adódó technológiai nehézségek. E) Az általánosan használt diciklohexil-karbodiimid és bórtrifluorid éter oldat - vízelvonáson alapuló kondenzálószerek — magas anyagszükségük miatt csak laboratóriumi szinten jöhetnek számításba. A diciklohexil-karbodiimiddel végzett kondenzációk közismert melléktermékei szintén nehezen távolíthatók el. Jelen találmány tárgya eljárás (IA), illetve (IB) általános képletű penám-3-karbonsav-, illetve cef-3- -ém-4-karbonsav-származékok észtereinek előállítására, (mely képletben R, jelentése fenil-1 —4 szénatomos-alkil-karbonil-csoport, mely benziloxi-karbonil- vagy indanil-5-cscporttal szubsztituálva lehet vagy feniloxi-1—4 szénatomos-alkil-karbonil-. tienil-1 —4 szénatomos-alkil-karbonil-, N-[halogénatommal szubsztituált-1 -4 szénát omos-alkoxikarbonil]-fenilglicil-. 3-fenil-5-1 —4 szénatomos-alkil-4-izoxazoil-, tritil-, vagy 1—4 szénatomos-alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoilcsoport. R2 jelentése 1 -4 szénatomos-alkil-csoport-. mely halogénatommal lehet szubsztituálva vagy fenil-csoport. amely halogénatommal vagy nitro-csoporttal lehet szubsztituálva, és s-oxidjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (IIA) vagy (IIB) általános képletű savat vagy sóját, mely képletben Ri, R2 jelentése a fent megadott, és (III) általános képletű alkoholt vagy fenolt, mely képletben R2 jelentése a fent megadott, valamint foszforoxi-halogenidet savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk vagy b) valamely (IIA) vagy (IIB) általános képletű savat vagy sóját, mely képletben Rí. R2 jelentése a fent megadott, és (III) általános képletű alkoholt vagy fenolt, mely képletben R2 jelentése a fenti, valamint (IV) általános képletű foszforsav-monoészter-dihalogenidet. mely képletben R2 jelentése a fenti és X halogénatomot jelent, savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk vagy c) valamely (HA) vagy (IIB) általános képletű savat vagy sóját, mely képletben Rí, R2 jelentése a fenti, és (V) általános képletű foszforsav-diészter-monohalogenidet. mely képletben R2 és X jelentése a fenti, savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk, és az így kapott (IA), illetve (IB) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szulfoxiddá alakítjuk. Meglepő módon azt találtuk, hogy a (IIA), illetve (IIB) általános képletű savak, illetve sóik- amely képletben Ri, R2 jelentése a fenti - a (III) általános képletű alkohollal vagy fenollal, — ahol R2 jelentése a fentiekben megadott — a reakció szempontjából iners oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében foszforoxihalogenid hatására, a savkomponens bomlása nélkül, kitűnő termeléssel (IA) , illetve (IB) általános képletű észterré alakíthatók, mely képletben a szubsztitutensek jelentése a fenti. Jó termeléssel nyerhetők az (IA), illetve (IB) általános képletű észterek, ha a (III) általános képletű alkoholból közismert módon (Houben Weyl: Methoden der Organischen Chemie 4. kiadás 12/2. kötet) képzett (IV), illetve (V) általános képletű foszforsav-monoészter-dihalogenidet vagy foszforsav-diészter-monohalogenidet — amely képletben R2 a fenti és X jelentése halogénatom, előnyösen klór vagy bróm- célszerűen izolálás nélkül, a képződés helyén, savmegkötőszer jelenlétében, (HA), illetve (IIB) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Találmányunk tárgyát képező eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint valamely (HA), illetve (IIB) általános képletű sav, illetve sója és a (III) általános képletű alkohol vagy fenol és a savmegkötőszer iners oldószerben készült elegyéhez csepegtetjük a foszforhalogenidet, ilyen módon egyetlen reakciólépésben valósítjuk meg az észterezést. Az észterezés közben a reakcióelegy hőmérsékletét -30 °C és +30 °C között célszerű tartani, különösen előnyös a 0 °C körüli hőmérséklet penicillán-savak esetében és +10 °C körüli hőmérséklet a cefalosporánsavaknál. Eljárásunk előnyei közé kell sorolni, hogy az egyébként igen bomlékony (IIA), illetve (IIB) általános képletű karbonsavak és sók esetében a 30 °C-on végzett észterezési reakciók során nem mutatkozott erős bomlás, és ebből adódó számottevő termelés csökkenés-Eljárásunk a számbajöhető - a reakció szempontjából — iners- aprotikus oldószerek közül csaknem mindegyikben megvalósítható, így jól kivitelezhető diklórmetán, diklóretán, kloroform, széntetraklorid, éter, tetrahidrofurán, aceton benzol és homológjai oldószerekben, illetve szükség esetén ezek keverékében is. Ezen túlmenően megvalósítható az eljárás oldószerként fölöslegben vett savmegkötőszerben is. Savmegkötőszerként gyenge bázisok közé tartozó tercier aminokat, mint piridint, pikolint és egyéb magasabb homológokat vagy lanolint alkalmazunk. Savmegkötőszerből célszerűen annyit alkalmazunk az eljárásban, hogy végig biztosítsuk a gyengén alkalikus közeget. Az észterezendő sav egy móljára számítva 1,0-2,0 mól alkoholt vagy fenolt alkalmazunk, célszerűen az ekvivalensnél alig több 1,05-1,2 mólt. Ilyen körülmények között a foszforoxihalogenid — célszerűen foszforoxiklorid — 0,75-1,0 mól mennyiségben alkalmazható. A reakció befejezése után, melyet vékonyréteg kromatográfíával követhetünk (mozgó fázisként az esetenként legcélszerűbb benzol-etilacetát 2—4 :1 arányú elegyet alkalmazunk) a reakcióelegyet savas-lúgos vízzel mossuk a melléktermékektől, majd oldószermentesítés után nyerjük az észtert. Kívánt esetben az (IA), illetve (IB) általános képletű vegyületek szulfoxid-származékká történő oxidációját célszerűen az észterezési reakciód egyben, minden izolálás vagy tisztítási művelet mellő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
