173958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazolon-származékok előállítására
3 173958 4 amelyek képesek a vérlemezkék aggregálódásának gátlására. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű benzizotiazolon-származékok hatékonyan gátolják a vérlemezkék aggregálódását. Az (1) általános képletben R1 és R2 jelentése előnyösen metil-, etil-, n- vagy izopropil-, n-, szék-, izo vagy tercier-butil-, metoxi-, etoxi-, n- vagy izopropoxi-, n-, szék-, izo- vagy tercier-butoxi-csoport, klór-, bróm- vagy fluoratom vagy trifluormetil-csoport. Előnyösen R1 jelentése hidrogénatom, metil-csoport vagy klóratom. Abban az esetben, ha sem R1, sem pedig R2 nem jelent hidrogénatomot, a jelentésük előnyösen kisszénatomszámú alkil- vagy kisszénatomszámű alkoxi-csoport, célszerűen metil- vagy metoxi-csoport. Kisszénatomszámű alkil- vagy alkoxi-csoporton 1 -4 szénatomos csoportot értünk. Az R1 és az R2 szubsztituens előnyösen 5, illetve 6 helyzetű. Az (1) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportjánál az 5-ös helyzetű szubsztituens kisszénatomszámú alkil-csoport. Abban az esetben, ha X jelentése alkilén-csoport, előnyösen metilén-, etilén-, propilén-, n-butilén-, n-pentilén-, n-hexilén-, 1-metil-etilén-, 1- vagy 2-metil-propilén-, izopropilén- vagy izobutilén-csoportot jelent. Az X csoport előnyösen 1-6 szénatomos, célszerűen 2 szénatomos. Az R vagy R’ csoport jelentésében a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport aromás vagy aromástól eltérő lehet, és az R csoport kapcsolódása az X csoporthoz, vagy az R1 csoport kapcsolódása az -NH-cső port hoz a nitrogénatomon vagy egy szénatomon keresztül történhet. Ilyen csoportok például a pirimidil-. 2-, 3- vagy 4-piridil-, pirrolil-, tiazolil-, tiazolinil-, diazolil-. triazolil. tetrazolil-. tiatriazolil-, oxazolil-, oxadiazolil-. purinil-, tetrahidrokinolinil-. tetrahidroizokinolinil-. benzimidazolil-. benzoxazolil-. benztiazolil-. benzizotiazolonil-. piperidinil-, pirrolidinil-, morfolinil-. piperazinil-. 3-aza-biciklo[3.2.2]non-3-il-. 9-aza-biciklo[3.3.1 ]non-9-il-. homopiperidinil-. vagy 2-aza-biciklo[2.2.2]non-2-il-cso portok. Előnyösen R vagy RJ jelentése 2-piridil-, 1-pirrolidinil-. 1-piperidinil-, 1-homopiperidinil-. 2-metil-piperidin-1-il-, 3-aza-biciklo[3,2.2]non-3-il-, vagy tetrahidroizokinolil-csoport. Az R vagy R3 csoport adott esetben kisszénatomszámú alkil-csoportot, oxo-csoportot vagy alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazhat szubsztituensként. Előnyös alkoxi-karbonil-csoport a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n- vagy izopropoxi-karbonil-, n-, izo-, szék- vagy tercier-butoxi-karhonil-csoport. Előnyös kisszénatomszámú alkil-csoport a metil- és az etil-csoport, különösen a metil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Előnyös savaddíciós sók a szervetlen sók, így a szulfát, nitrát, foszfát és borát, a hidrogénhalogenidek, mint a hidroklorid, hidrobromid és a hidrojodid, valamint a szerves savaddíciós sók, így az acetát, oxalát, tartarát, maleát, citrát, szukcinát, benzoát, aszkorbinát, metán-szulfonát és a p-toluol-szulfonát. Az (1) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját a (II) általános képletű benzizotiazolon-származékok és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik képezik, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, Y jelentése 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoport, R4 jelentése 5—7 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben még egy nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazhat és/vagy egy karbociklusos gyűrűvel lehet kondenzálva, s szubsztituensként kisszénatomszámú alkil-, oxo- vagy kisszénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazhat. Célszerűen R4 pirimidil-, piridilvagy tiazolil-csoportot jelent. (II) általános képletű vegyületek például az alábbiak: 2-[0-(2’-piridil)-eti]]-l ,2-benzizotiazol-3-on, 2-[(3-(2’-piridil)-etil]-l,2-benzizotiazol--3-on-hidroklorid, 6-klór-2-[0-(2’-piridil)-etil]-l ,2- -benzizotiazol-3-on-hidroklorid, 5-klór-2-[í3-(2'-piridil)-etil]-1.2- -benzizotiazol-3-on-hidroklorid, 5-metil- 2-[(3-(2'-piridil)-etil ]-1,2- -benzizotiazol-3-on-hidroklorid, 5.6- dimetil-2-[/3-(2'-piridil)-etil]-l ,2- -benzizotiazol-3-on, 5.6- diklór-2-[3'-piridil-metil]-l,2- -benzizot iazol -3 -on, 2-[|3-(4-metil-2-tiazolil)-etil]-l,2--benzizotiazol-3-on, 5-metil-2-[j3-(4-metil-2-tiazolil)-etil]-l,2--benzizotiazol-3-on. A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös alcsoportját a (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik képezik, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, R5 jelentése tiazolil-, piperidinil-, pirrolidinil-. morfolinil-. piperazinil-, 3-azabiciklo-[3,2,2]non-3-il-, 9-aza-biciklo[3,3,l]non-9-il-, homopiperidinil- vagy 2-aza-biciklo[2,2,2]non-9-il-csoport. (Ili) általános képletű vegyületek például a következők: 2-morfolino-l,2-benzizotiazol-3-on, 2-(tiazol-2-il)-l,2-benzizotiazol-3-on. A találmány szerinti vegyületek egyik különösen előnyös alcsoportját a (IV) általános képletű vegyületek, és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik képezik, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, Y jelentése 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoport, R6 jelentése 3-aza-biciklo[3,2,2]non-3-il-, 9-aza-biciklo[3,3,l]non-9-il-, hexahi d roazepin-1 ( 1 H)-il-, 2-aza-biciklo[ 2,2,2]non-2-il-, l,2-benzizotiazol-3-on-2-il- vagy tetrahidroizokinolil-csoport. (IV) általános képletű vegyületek például a következők: 2-[/3-(3-aza-bicildo[3,2,2]non-3-il)-etil]-l,2-benzizotiazol-3-on-hidroklorid, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
