173958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazolon-származékok előállítására
5 173958 6 5.6- diklór-2-[/3-(l-pirrolidinil)-etii]-l .2- -benzizotiazol -3 -on, 5.6- diklór-2-[/H 1 -pirroli dinil)-etil ]-1,2- -benzizotiazol -3 -on -hi droklori d, 5.6- diklór-2-[|3-(3-aza-biciklo[3.2,2]non-3-il)-etil]-l ,2-benzizotiazol-3-on, 2-[0-(hexahidroazepin-l ( 1 H)-il)-etil]-l ,2- -benzizotiazol-3-on-hidroklorid, 1,2-bisz(l ,2-benzizotiazol-3-on-2-il)-etán, 5.6- dimetoxi-2-[)3-(3-aza-biciklo[3,2,2]non-3-il)-etil] -1,2-benzizotiazol-3-on, 5.6- dimetil-2-[/3-(3-aza-biciklo[3,2.2]non-3-il)-etil]-l ,2-benzizotiazol-3-on. 2-[ß-(9-aza-biciklo[3,3,1 ]non-9-il)-etil ]-1,2-benzizotiazol-3-on, 2-[0-(N-tetrahidroizokinolil)-etil ]-1,2- -benzizotiazol -3-on-hidroklorid. A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös alcsoportját az (V) általános képletű vegyületek, és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik képezik, ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti. (V) általános képletű vegyületek például a következők: 2-( 2 ’-pi ri dil-amino-metil)-1,2-ben zi zot iazol - -3-on, 2-(4’-piridil-amino-metil)-l,2-benzizotiazol-3-on, 2-[(5'-etoxikarbonil-tiazol-2’-il)-amino-metil]-l ,2-benzizotiazol-3-on. További (I) általános képletű vegyületek az alábbiak: 5-metil-2-[ß-( 1 -pirrolidinil)-etil]-1,2- -benzizotiazol-3-on-oxalát, 5.6- dimetil-2-[0-(l -pirrolidinil)-etil]-l .2- -benzizotiazol-3-on, 2-[0-( 2-metil-1 -pirrolidinil)-etil ]-1.2- -benzizotiazol-3-on. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, W és Z jelentése egymástól függetlenül halogénatom, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol X és R jelentése a fenti, reagáltatunk. Előnyösen, W jelentése klóratom, Z jelentése klór- vagy brómatom. A reakcióhoz oldószerként célszerűen széntetrakloridot vagy más halogénezett szénhidrogént használunk. A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol X és R jelentése a fenti, d jelentése halogénatom, vagy hidroxicsoport, reagáltatjuk. A (Vili) általános képletű vegyületet célszerűen alkálifémsója, például nátriumsója formájában alkalmazzuk. A reakciót oldószer, például dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid jelenlétében végezhetjük, célszerűen magasabb hőmérsékleten. Általában a megfelelő 3-éter is képződik, és ebben az esetben a kívánt terméket kristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiás módszerrel választhatjuk el. Kívánt esetben a (IX) általános képletű kiindulási vegyületet in situ állíthatjuk elő a reakcióelegyben. Például az X helyében -CH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításánál úgy járhatunk el, hogy a (Vili) általános képletű vegyületet egy R-NH2 általános képletű aminnal, ahol R jelentése a fenti, reagáltatjuk formaldehid jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, X és R jelentése a fenti, klórral vagy brómmal reagáltatunk. Abban az esetben, ha reagensként klórt használunk, azt a (X) általános képletű vegyület közömbös oldószerrel, például széntetrakloriddal készített oldatába buborékoltathatjuk. A találmány szerinti eljárás egy további változata szerint úgy is eljárhatunk, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet, ahol X, R, R1 és R2 jelentése a fenti, Ra jelentése kisszénatomszámú alkil-csoport, bázissal kezelünk. Bázisként célszerűen alkálifémalkoholátot. alkálifémhidroxidot vagy tetrametil-ammóniumhidroxidot használunk kisszénatomszámú alkohol jelenlétében. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése a gyűrű nitrogénatomján keresztül az X csoporthoz kapcsolódó, nitrogéntartalmú heterociklusos csoport vagy —NHR3 általános képletű csoport, ahol R3, R1, R2 és X jelentése a fenti, úgy is előállíthatok, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és X jelentése a fenti. U jelentése halogénatom, metil-szulfoniloxivagy arilszulfoniloxi-csoport. ahol az aril-csoport jelentése fenil- vagy tolil-csoport, egy (XIVa) vagy (XlVb) általános képletű vegyülettel. ahol R3 jelentése a fenti, Z jelentése egy, az R heterociklusos csoportból származó maradék, reagáltatunk. A reakciót célszerűen szénhidrogén, például toluol jelenlétében végezhetjük, magasabb hőmérsékleten, így 100-120 °C-on. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok segítségével, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A szokásos gyakorlatnak megfelelően a gyógyszerkészítményhez általában írott vagy nyomtatott használati utasítást mellékelnek, amely útmutatást ad a készítmény vérlemezke-aggregációvagy trombózisgátló szerként történő alkalmazására vonatkozólag. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket tetszés szerinti módon beadható gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk, előnyösen azonban orálisan beadható gyógyszerkészítményt állítunk elő. A gyógyszerkészítmény lehet tabletta, kapszula, por, granulátum vagy folyékony készítmény, például orális vagy steril parenterális oldat vagy szuszpenzió. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
