173952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 173952 20 Számított: C = 52,5%. H = 4,0%. Cl = 14,1%, N = 16,7%, Talált: C = 51.8%. H = 5,6%, Cl = 14,6%, N = 16,8%. 1.3 példa 6-/D-ft-[(2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin-I -il)-karbonilamino]-fenílacetamido-penieillin sav nátriumsója (1"' képlet) 14 súlyrész ampicillint elszuszpendálunk 140 térfogatrész 80%-os vizes tetrahidrofurán oldatban. annyi trietilamint adunk hozzá, ami ahhoz szükséges, hogy a pH 8,0 értékre álljon be, majd keverés mellett, lassan hozzáadunk 7,8 súlyrész 1 -klórkarbonil-2-oxo-3-benzalimino-ímidazolidint miközben az oldat pH-ját további trietilamin hozzáadásával 7,0--7.5 értékre állítjuk be. Végül az oldatot mindaddig keverjük, amíg a pH állandó értéken tartásához még további trietilamin mennyisége adagolására van szükség. Ez az idó'tartam általában körülbelül egy-két óra. Ezután az elegyet felhígítjuk 200 térfogatrész vízzel, a pH-t 6,5-re állítjuk be a tetrahidro-furánt vákuumban a lehető legnagyobb mértékben elpárologtatjuk, a visszamaradt vizes oldatot választótölcsérben éterrel egyszer kirázzuk, majd ecetsavat rétegzünk fölé, végül híg sósavval állandó keverés mellett addig savanyítjuk, míg a pH 2-értékre áll be. A szerves fázist ezután elválasztjuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és azonos térfogatú éterrel történő hígítás után 2-etil-hexánsav-nátriumsó körülbelül 1 mólos metanol tartalmú éteres oldatával addig reagáltatjuk, amíg a kiválás tart. A cím szerinti vegyületet szívatással leszűrjük, éterrel majd éter és metanol (5-10%) és izopropanol elegyével mossuk és szárítjuk. Kihozatal: 6.2 súlyrész, /3-laktám-tartalom 91% Az NMR-spektrum szerint az így kapott anyag még tartalmaz 2,5 mól vizet , 0,1 mól izopropanolt és 0,04 mól 2-etil-hexánsav-nátriumsót. Ezt az analízis eredmények kiszámításánál figyelembe vettük. Számított: C =51,5%. H =5.3%, N = 13,0%, S = 5,0%, Talált: C = 50,9%. H = 5,2%. N = 12,9%, S = 5.1%. NMR-jel a megfelelő r-értékeknél: (i.CDsOD) 2,1-2.8 (11H), 4.3-4.65 (3H). 5.8 (1H), 6,1-6,35 (4H) és 8,3-8,6 ppm (6H). IR-spektrum (karbonil tartomány): 1770, 1730, 1665, (paraffinolajban) 1610 és 1540 cm'1 6-/-D-a-[(2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]4-hidroxifenilacetamino/-penicillánsav és nátriumsója Ezt a penicillin-származékot az 1.3 példában leírt módon 6 súlyrész amoxicillin-trihidrátból és 3,6 súlyrész 1 -klór-karbonil-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidinből állítjuk elő. A vizes reakció-oldat körülbelül 20 súly%-os híg sósavval történő megsavanyításával körülbelül pH = 1,5 értékre elérhető, hogy a felszabadult penicillin-sav egy részét az etilacetát nem veszi fel. Ezt a részt szívatással kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk (kihozatal: 5,2 súlyrész). Ezután az etilacetát fázisból a penicillin nátriumsója a 2-etil-hexánsav nátriumsójával kiválasztható (kihozatal: 1,4 súiyrész). A 6-/D-a-[(2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]4-hidroxifenilacetamino/-penicillánsav-ra vonatkozó analitikai eredmények: Kihozatal: 5,2 súlyrész d-laktám-tartalom: (jodometriásan meghatározva): 81%, (az NMR-spektrumból): 89% Az NMR-spektrum szerint az anyag tartalmaz még 3,4 mól vizet, és 0.5 mól étert 1 mól anyagra számítva. Ezeket az értékeket figyelembe vettük a következő analízis-értékek kiszámításánál: Számított: C =51.2%, H =5,9%, N = 12,4%, S = 4.7%, Talált: C = 50,7%, H = 5,5%, N = 12,8%, S = 4,8%. NMR-jel a megfelelő r-értékeknél: (CD3OD) 2,2-3,3 (10H), 4,3-4,65 (3H), 5.7 (1H), 6,15-6,4 (4H) és 8,35-8,6 ppm (6H). IR-spektrum (karbonil-tartomány): 1780,1740 (paraffinolajban) 1725. 1645, 1520 cm'1. A fenti vegyület nátriumsójára vonatkozó analitikai eredmények: Kihozatal: 1,4 súly rész 0-laktámtartalom (jodometriásan meghatározva): 96% (NMR-spektrumból): 87% Az NMR-spektrum szerint az anyag tartalmaz még 2,5 mól vizet, és 0,25 mól 2-etil-hexánsav-nátriumsót 1 mól anyagra számítva (egy ismeretlen mennyiségű, a felhasznált amoxilból származó szennyezésen felül). A következő analízis értékek meghatározásánál figyelembe vettük ezeket a kimutatott járulékos anyagokat. Számított: C = 50,6%, H = 5,2%, N = 12,2%, S =4,6%, Talált: C=51,2%, H=6,0%, N = 11,7%, S =4,5%. 1.4 példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
