173952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 173952 1. táblázat Fehéregereken végzett állatkísérletek Az EDiou meghatározása 24 óra után. Az 1.3. 2.3 és 2.4 példa szerinti /3-laktám Kórokozó antibiotikumok dózisa mg-ban a kg-testsúlyra számítva Escher'chia coli C 165 2 a 1 50 Klebsiella 63 2 x 150 Terápia: kétszeri: 30 és 90 perccel a fertőzés után. EDiou az a dózis, amelynek alkalmazása esetén a fertőzést követő 24 óra múlva a fertőzött állatok 100'/-a életben van. A továbbiakban példákkal szemléltetjük a találmány szerinti eljárást. A következő példákban alkalmazott a-aminobenzil-penicillin körülbelül 14'/ vizet tartalmaz, azonban éppen olyan jól használható, a vízmentes a-aminohenzil-penicillin is. {(v.ö.: 3 144 445 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], A példákban alkalmazott a-amino-p-hidroxibenzil-penicillin körülbelül 14'/ vizet tartalmaz, de épp olyan jól alkalmazható a vízmentes a-amino-p-hidroxibenzil-penicillin is. A példákban alkalmazott 6-[2-amino-2-( 1,4-ciklohexadién-l -il )-acetamido]-penicillánsav messzemenően vízmentes volt. A példákban alkalmazott 7-(a-amino-fenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav körülbelül 5'/ vizet tartalmazott de épp oly jól alkalmazható vízmentes 7-<a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-ccf-3- -em-4-karbonsav i:.. A példákban alkalmazott 7-(a-amino-fenilacetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 8'/ vizet tartalmazott, de épp oly jól használható vízmentes 7-(or-aniino-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav is. A kiindulási vegyületek víztartalmának semmiféle jelentősége nincs a találmány szerinti eljárások végrehajtása szempontjából. ..Ampicillin"-nek azt az a-aminoben.-.il-pcnicillint. ..amoxicil!in"-nek azt az a-amino-p-hidroxi-benzil-penicillint. és ,.epicillin"-nek azt az a-amino■Q41,4-cildohexadién-l-il)-metiI-penicillint nevezzük, melyben az oldallánc D=R konflgutációjú. ..Cefalexin"-nek azt a 7-(a-ainino-fenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat és . cefaloglicin -nek azt a 7-(a-amino-fenilacetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat nevezzük, melyben az. oldallánc D = R-konfigurációjú. Az NMR-spektrumokat (mag mágneses rezonancia spektrumokat) ha másként nem említjük. CDjOD-oldatban vettük fel. A zárójelben megadott jelölések a következőket jelentik: s = singulett d = dubiett ,n = multiplctt t = triplett AB = AB-rendszer q = quartett A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek IR-spektrumát (infravörös spektrum) ha másként nem említjük, paraffinolaj szuszpenzióban vettük fel. 18 Példák I. példa l-benzalimino-2-oxo-imidazolidin ( 1 ‘ képlet) 31.5 súlyrész 2-oxo-imidazolidint feloldunk 1000 térfogat rész 2 n kénsavoldatban. és az oldatot lehűtjük 3-6°C-ra. Az oldathoz 13 perc alatt, keverés és további hűtés közben hoz.zácsepegtetjük 25.25 súlyrész nátriumnitrit 50 térfogatrész vízzel készült oldatát. Az így kapott oldatot másfél órán keresztül jégfürdóben keverjük, majd 1 óra alatt 55 súlyrész tisztított cinkport adunk hozzá. Ezt fél órás keverés követi 0 C-on és egy órás keverés szobahőmérsékleten. Ezután az el nem reagált cinket szívatással kiszűrjük, kevés vízzel mossuk, az. egyesített szűrletekhez 35 súlyrész benzaldehidet adunk, és az oldatot tél órán keresztül erősen keverjük. A kivált, a címben megnevezett vegyületet szívatással leszűrjük és szárítjuk. Kihozatal: 40.2 súlyrész. forr.pont: 194 200°C. A vegyületet elállóiból történő átkristályosítással tisztítjuk. Kihozatal 41.4 súlyrész. I p.: 202 C IR-spektrum: 1720 cm 1 (C-Q). Számított: C- 65.5',,. H 5 9 N , "> -* ; Talált : C = 04.1'.;. H 5.7' N- 21.7'-, 1 2 példa 1 -klór-karbon II-2-o\o-3-benzalimino-imidazolidin ( I " képlet ) 11.7 súlyrész I -bei'zaltmino-2-o\o-imidazolidin. I 20 terfogaírész benzol és I 5.8 térfogatrész trictilamin elegvet felforraljuk, majd egv óra alatt, állandó keverés mellett tíz súly rész trimetilklórszilán 50 térfogatrész benzollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 5.5 órán keresztül forráspontoti tartjuk, a kivált trietilammónium-hidrokioridot forrón leszívatjuk és forró benzollal átmossuk. A lehűtött, egyesített benzolos szűrletekhez 6.2 súlyrész foszgén 30 térfogatrész benzollal készült oldatát adjuk, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután száraz levegőárammal a feleslegben jelen levő foszgén legnagyobb részét eltávolítjuk. A cím szerinti vegyületet leszívatjuk és szárítjuk Kihozatal: 8.9 súlyrész. o.p.: 250-252 C (bomlik). IR-spektrum: 1800 cm'1 ( CO Cl) • 5 10 15 20 25 30 Î5 40 45 50 55 60 65 9
