173952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 173952 16 rokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agar-t, és tragantot vagy ezen anyagok keverékeit. Az előzőekben megnevezett kiszerelési formák tartalmazhatnak még színező anyagokat, konzerváló anyagokat, úgymint íz- és illatanyagokat, például borsmentaolajat és eukaliptusz olajat, valamint édesítőszereket például szacharint. Ez előzőekben ismertetett gyógyászati készítmények hatóanyag koncentrációja előnyösen 0,1-99,5 súly%, előnyösen körülbelül 0,5-95,0 súly% között kell hogy legyen. Ezen gyógyászati készítmények előállítása szokásosan ismert módszerekkel történik, például úgy, hogy a hatóanyagot összekeverjük a hordozóanyaggal illetve hordozóanyagokkal. A találmány szerinti eljárással készült hatóanyagok. valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználhatók az ember- és állatgyógyászatban a korábban felsorolt betegségek kialakulásának megakadályozására, illetve a már kialakult betegségek javuló stádiumba hozására vagy gyógyítására. A hatóanyagokat vagy a gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk lokálisan, orálisan, parenterálisan. intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan vagy parenterálisan. úgymint intravénásán vagy intramuszkulárisan. Általában előnyösnek bizonyult az ember- és állatgyógyászatban egyaránt a találmány szerinti eljárással készített hatóanyagoknak olyan dózisait alkalmazni, melyek körülbelül 5-1000, előnyösen 20—200 mg hatóanyagot tartalmaznak 1 kg testsúlyra számítva egy 24 órás időszakot figyelembe véve. Az adagolás adott esetben több egységdózis formájában történik annak érdekében, hogy a kívánt hatást elérjük. Előnyös olyan egységdózisok készítése, melyek a találmány szerinti eljárással készült hatóanyagoknak 1-250, különösen 10-100 mg-ját tartallmazzák a kg-ban megadott testsúlyra számítva. Egyes esetekben szükség lehet arra. hogy ezektől a dózisoktól eltérjünk a kezelt egyed milyenségétől és testsúlyától, a megbetegedés minőségétől és súlyosságától, a készítmény milyenségétől és a gyógyászati segédanyagok alkalmazásától, valamint az adagolás időtartamától illetve intervallumától függően. így egyes esetekben lehetséges, hogy elegendő kisebb mennyiségben alkalmazni a hatóanyagot, míg más esetekben túl kell lépni a fent megadott hatóanyag-mennyiséget. Azt. hogy mi az optimális dózis, minden szakember könnyedén meg tudja állapítani szaktudása alapján. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással készült új vegyületek takarmány-adalékként kerülnek felhasználásra, a szokásos koncentrációkban és készítményekben a takarmánnyal illetve takarmány-készítményekkel vagy az ivóvízzel együtt adagolható. Ezáltal elérhető, hogy egy a Gram-negatív vagy Gram-pozitív tartományba eső baktérium ne hozzon létie fertőzést, vagy biztosítható, hogy a már létrejött fertőzések esetében javulás vagy gyógyulás következzen be. A készítmények ugyanakkor alkalmasak az állatok növekedésének illetve táplálék-hasznosításának elősegítésére. Az új penicillin és cefalosporin származékok erős antibakteriális hatásukkal tűnnek ki, melynek vizsgálata in vivo és in vitro is történhet, ezenkívül előnyös tulajdonság a jó orális felszívódó képesség. A találmány szerinti eljárással előállított penicillin és cefalosporin származékokat a hatás-spektrum kiszélesítése és a hatás erősítése érdekében más mikrobiális hatóanyagokkal is összekeverhetjük. Ilyenek például azok a penicillinek, amelyek különösen penicillínáz-rezisztensek, például az oxacillin vagy dicloxacillin. A találmány szerinti eljárással készült penicillineket és cefalosporineket a hatás-spektrum kibővítése céljából és a hatásfok megnövelése céljából aminoglükozid-antibiotikumokkal például gentamicinnel, kanamicinnel amikacinnel vagy tobramicinnel is kombinálhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított /3-laktám antibiotikumok hatásosságát a következő in vitro és in vivo kísérletekkel szemléltetjük: 1. In vitro kísérletek Az 1.3, 2.3 és 2.4 példa szerinti vegyületekből, amelyek a találmány szerinti eljárással készített vegyületek tipikus képviselőinek tekinthetők, Müller-Hinton-féle táptalajjal 0,1% glükóz hozzáadása mellett lOO^g/ml koncentrációjú oldatokat készítünk. A tápoldat egy ml-ében mindenkor Ixl0s-2xl0s baktérium található. Az ezt a keveréket tartalmazó kémcsöveket mindenkor 24 órás hőkezelésnek vetjük alá, és végül meghatározzuk a zavarossági fokot. A zavarosság-mentesség mutatja a hatást. 100 /ag/ml dózis esetében a következő baktérium kultúrák nem voltak zavarosak: Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes sp., Providencia, Serratia marcescens, E. coli BE. Salmonella sp.. Shigella sp., Proteus, indolnegativ és indolpositiv, Pasteurella pseudotuberculosis, Brucella sp., Haemophilus influenzae, Bordetella bronchiseptica, Staphylococcus aureus 133, Neisseria catarrhalis sp., Diplococcus pneumoniae sp., Streptococcus pyogenes W„ Enterococcus sp., Lactobacillus sp„ Corynebacterium diphteriae gravis, Corynebacterium pyogenes M. Clostridium tetani. Pseudomonas aeruginosa sp. 2. In vivo-kísérletek A következő, 1. táblázat szemlélteti az egyik, a találmány szerinti eljárással készült vegyület hatását a baktériumok egy egész sorával szemben, fehéregereken végzett állat kísérletek alapján. A CFi törzsből származó fehéregereket intraperitoneálisan inficiálták az egyes adott baktérium fajtákkal. 5 10 15 20 Is 50 Î5 40 45 50 55 60 65 8
