173952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
45 173952 46 12.3 példa D-/a-[2-oxo-3-(3-piridil-metilidénamino)-imidazolidin-l-il]-karbonilamino/-benzil penicillin ( 12 ” példa) Az előállítás az 1.3 példában ismertetett módon. l.Osúlyrész ampicillin-trihidrátból és 0,63 súlyrész 1 -klórkarbonil-2-oxo-3-(3-piridil-metilidénamino)-imidazolidinből történik. A tetrahidrofurántól megszabadított és etilacetáttal felülrétegzett reakcióoldat megsavanyításakor a penicillin egy része etilacetátban oldhatatlan szabad savként válik ki. E rész mennyisége 0,20 súly rész. IR-spektrum (karboniltartomány): 1775, 1725, 1670 és 1520cm'1. (paraffinolaj) A szerves fázisból 2-etil-hexánsav nátriumsó hozzáadásával kapjuk a nátriumsót. Kihozatal: 0,70 súlyrész, 0-laktám-tartalom 907?. Az NMR-spektrum alapján a penicillin tartalmaz még körülbelül 3-3 mól-ekvivalens vizet és 0.13 mól-ekvivalens 2-etil-hexánsav nátriumsót. Ezt figyelembe vettük a következő analízisértékek meghatározásánál: Számított: C =48,6%, H =5.3%, N = 14,7%, S =4.8%, Talált: C = 48,5%, H = 5,8%. N = 14,5%, S =4.8%. IR-spektrum (karbonil-tartomány): 1768. 1722. 1667, 1625, (paraffinolaj) 1600, 1550 és 1525 cm'1. NMR-jel a következő 7-értékeknél : 1,0-1,2 (1H), 1,35-1,55 (1H) 1,6-1.85 (1H), 2,15 (1H), 2.3- 2,8 (6H), 4.3 (1H), 4.3- 4,6 (AB. 2H), 5,8 (1H), 5,9-6,2 (4H), 8,4 (3H) és 8,45 ppm (3H). 13. példa 13.1 példa (13’ képletű vegyület) 14 súlyrész l-amino-2-oxo-imidazolidin-hidroklorid és 100 térfogatrész In nátronlúg elegyéhez hozzáadunk 3-metilbenzaldehidet és az elegyet öt órán keresztül 20°C-on keverjük. A képződött csapadékot ezután szívatással kiszűrjük, majd vízzel átmossuk és szárítjuk. Kihozatal: 20,3 súlyrész, olvadáspont: 205-207°C. 13.2 példa (13” képletű vegyület) 12,1 súlyrész l-(3-metil-benzilidén-amino)-2-oxo-imidazolidin, 150 térfogatrész benzol és 13,4 térfogatrész trietilamin enyhe forrásban levő elegyéhez 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 9,65 súlyrész trimetilklórszilán 50 térfogatrész benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 20 órán keresztül visszafolyató hűtővel felszerelt edényben forraljuk, még forró állapotban a trietilamin hidrokloridról leszívatjuk és forró benzollal átmossuk. Az egyesített és 10°C-ra lehűtött szűrlethez hozzáadjuk 4,7 térfogatrész foszgén 36 térfogatrész benzollal készült oldatát, és az elegyet 48 órán keresztül 20°C-on állni hagyjuk. Ezután a képződött csapadékot leszívatjuk, benzollal átmossuk, végül 40 térfogatrész diklórmetánnal eldörzsöljük, majd szárítjuk. Kihozatal: 3,2 súlyrész, olvadáspont: 209-210°C. Analíziseredmények: Számított: C = 54,3%, H = 4,5%, Cl =13,4%, N = 1 5,8%, Talált: C = 54.5%, H = 4.6%, Cl = 13,5%, N = 15,4%. IR-spektrum: 1810 cm'1 (paraffinolaj) (CO • Cl) 13.3 példa D-a-/[2-oxo-3-(3-metilbenzilidén-amino)-imidazolidin-l-il]-karbonilamino/-benzil-penicillinsav és nátriumsója (13"’ képlet) Ezt a penicillin-származékot úgy állítjuk elő, hogy 2,0 súlyrész ampicillin-trihidrátot és 1,6 súly rész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(3-metilbenzilidén-amino)-imidazolidint az 1.3 példa szerint reagáltatunk egymással. Kihozatal: 2,55 súlyrész, cím szerinti nátriumsó. íMaktám tartalom: 90%. Az NMR-spektrum adatai szerint a penicillin tartalmaz még némi 2-etil-hexánsav 'nátriumsót (körülbelül 0,06 mól-ekvivalens) és vizet (3 mól-ekvivalens). Ezt figyelembe vettük a következő analízisértékek kiszámításánál: Számított: C =52,1%, H =5,4%, N = 12,6%, S ='4,8%, Talált: C = 51,9%, H =6,3%, N = 12,4%,. S =4,9%.IR-spektrum (karbonil tartomány): 1770, 1736, 1675, (paraffinolaj) 1612, és 1530cm'1 NMR-jel a következő r-értékeknél: 2,25-2,9 (10H), 4,35 (CDjOD) (1H), 4,35-4,65 (AB, 2H), 5,85 (1H) 6,1 -6|4 (4H), 7,7 (3H), 8,4 (3H), és 8,5 ppm (3d). 13.4 példa D-a-/[2-oxo-3{3-metilbenzilidén-amino)-imidazolidin-l-il]-karbonilamino|-p-hídroxibenzilpenicillinsav és nátriumsója (13”” képlet) Ezt a penicillint úgy állítjuk elő, hogy az 1.3 példában ismertetett módon l.Osúlyrész amoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
