173952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 173952 6 l-ldórkarbonil-2-oxo-3-(furán-2-aldimino)-imidazolidin l-azidokarbonil-2-oxo-3-(furán-2-aldimino)-imidazolidin Azokat a III általános képletű vegyületeket, melyekben W jelentése azidocsoport, szokásosan például azokból a III általános képletű vegyületekból állítjuk elő, melyekben W halogénatomot jelent, például alkáli-azidokkal történő reakcióval. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oldószer a víz, ezenkívül minden inert szerves oldószer, előnyösen azoic, melyek vízzel elegyednek. Ilyenek elsősorban a dialkil-ketonok, például aceton, metiletil-keton, ciklikus éterek például tetrahidrofurán és dioxán, nitrilek például acetonitril, di(rövidszénláncú alkil)-formamidok, például dimetilformamid, rövidszénláncú alkil-alkoholok, például etanol és izopropanol, valamint a dimetil-szulfoxid. Alkalmazhatók ezeknek az oldószereknek egymással illetve vízzel tetszőleges arányban képezett elegyei is. A találmány szerinti eljárás végrehajtható (a) kizárólag víz, (b) kizárólag 1 vagy több szerves oldószer, vagy (c) víz és 1 vagy több szerves oldószer jelenlétében. Ha a víz jelenléte miatt a reakció lejátszódása alatt lehetőség nyílik pH mérésre, a közeg pH-ját megfelelő lúg vagy puffer-elegy hozzáadásával előnyösen pH 6,5 és 7,5 között kell tartani. A találmány szerinti eljárás azonban nagyon jól kivitelezhető egy másik pH tartományban is, például pH 4,5 és 9,0 között vagy pH 2,0 és 4,5 között. Továbbá lehetőség nyílik arra is, hogy a reakciót vízzel nem elegyedő oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben, úgymint kloroformban vagy metilénkloridban hajtsuk végre, szerves bázisok, előnyösen rövidszénláncú alkil-aminok, például trietilamin, dietilamin vagy ciklusos bázisok például N-etilpiperidin hozzáadásával. Végrehajtható továbbá a reakció viz és egy vízzel nem elegyedő oldószer elegyében, ahol a vízzel nem elegyedő oldószer lehet például valamely rövidszénláncú alkil-éter például dietil-éter. halogénezett szénhidrogén úgymint kloroform és metilénklorid, szénkéneg, izobutil-metilketon, valamely észter mint például etilacetát, aromás szénhidrogén úgymint benzol. Ebben az esetben előnyös az oldat erős keverése és a pH 4,5-9,0 vagy 2-4,5 közötti értékre történő beállítása valamely bázis hozzáadásával segítségével vagy valamely szokásos pufferoldat, például foszfát-, acetát- vagy citrát-puffer segítségével. A reakció végrehajtható azonban csupán vízben, szerves oldószerek jelenléte nélkül, valamely szerves vagy szervetlen bázis illetve valamely szokásos pufferanyag hozzáadása mellett. Savmegkötőszerként valamennyi, az antibiotikumok kémiájában általában alkalmazott savmegkötőszer felhasználható. Ide tartoznak a szervetlen és szerves bázisok, amelyek például sztérikus akadályok miatt nehezen acilezhetők. Ilyen szervetlen bázisok például a nátrium- és káliumhidroxid. Szerves bázisként gyakorlatilag minden nem vagy nehezen acilezhető nyílt szénláncú vagy ciklikus amin- valamint heteroaromás bázis szóba jöhet. Dyenek például a tercier-aminok, előnyösen rövidszénláncú aminok például a trietilamin és/vagy ciklusos bázisok például a piridin éppúgy mint a nehezen acilezhető szekunder-aminok például diciklohexil-amin. A reakcióhőmérséklet széles tartományban változhat. A reakciót általában —20° C és +50°C között hajtjuk végre, legelőnyösebb a 0°C és +20 C közötti tartomány. Azonban hasonlóan a kémiai reakciók többségéhez a reakció elvileg magasabb és alacsonyabb hőmérsékleteken is végrehajtható. A reakció normál légköri nyomáson de csökkentett vagy nagyobb nyomáson is végrehajtható. Általában normál nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során a II és III általános képletű reakciópartnerek részarányát széles határok között változtathatjuk anélkül, hogy az eredményt hátrányosan befolyásolnánk. A kiindulási anyagok alkalmazhatók például ekvimolekuláris mennyiségekben. Célszerű lehet azonban az egyik reakciópartnert feleslegben alkalmazni annak érdekében, hogy a kívánt penicillin tisztítását vagy tiszta állapotban történő előállítását megkönnyítsük és a kihozatalt megnöveljük. Például alkalmazhatjuk a II általános képletű vegyületet egy 0,1-0,3 mól-ekvivalens feleslegben, miáltal csökkenthető a III általános képletű vegyüld bomlása víztartalmú oldószer elegyben. Az, hogy a II általános képletű vegyület feleslegben van, nem zavarja a reakcióelegy további feldolgozását, mivel e vegyület vizes ásványi savakban jól oldható, és így az elegyből könnyen eltávolítható. Másrészt előnyösen alkalmazható a III általános képletű vegyület is például egy 0,1-1,0 mól-ekvivalens feleslegben. Ezzel elősegítjük a II általános képletű reakciópartner jobb kihasználását, és kompenzáljuk a III általános képletű vegyület víztartalmú oldószerben végbemenő bomlását, ami mellékreakcióként mindig jelentkezik. Mivel a feleslegben alkalmazott III általános képletű vegyületek vízben gyorsan semleges, nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekké alakulnak, könnyen eltávolíthatók, így tehát az antibiotikum tisztaságára nincsenek hátrányos hatással. Azt, hogy az esetenként alkalmazott bázisból milyen mennyiségre van szükség például az határozza meg, hogy milyen pH-értéket kívánunk beállítani. Ahol nincs lehetőség pH-mérésre - például ahol a hígítószerben nincs kellő mennyiségű víz - vagy ahol a pH-mérésnek nincs értelme, vagy valamilyen más okból nem történt meg, előnyösen két mól-ekvivalens bázist alkalmazunk. A reakcióadalékok feldolgozása a találmány szerinti vegyületek és sóik előállítása során önmagukban ismert módokon történik. Ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel hajtjuk végre a találmány szerinti vegyületek izolálását és tisztítását valamint sóikból történő felszabadítását illetve a szabad savaknak sóikká történő átalakítását. Az I általános képletű vegyületek szabad savak, kristályos és amorf vegyületek, vízmentes és különböző hidrát formájú vegyületek alakjában azonos mértékű antibakteriális hatást mutatnak. Ugyanígy azonos szintű antibakteríalis tulajdonsággal rendelkeznek az I általános képletű ve gyű-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
