173952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 173952 4 Ismeretes, hogy egyes a-(imidazolidin-2-oxo-il-karboni!amino)-benzil-penicillinek antibakteriális hatásúak (lásd 767 647 számú és 767 648 számú belga szabadalmi leírások, 7 114 254 számú holland szabadalmi leírás és 2 152 968 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétett szabadalmi bejelentés). A találmány szerinti eljárással előállított 0-laktám antibiotikumok elsősorban azáltal különböznek kémiailag a már ismert vegyületektől, hogy bennük az imidazolidinon-maradék 3-helyzetű nitrogénatomja egy imino-csoport nitrogénatomjához kapcsolódik. Azt találtuk, hogy ezek az új. I általános képletü vegyületek. valamint gyógyászatilag elfogadható sóik erős antibakteriális hatással rendelkeznek és alkalmasak az állatok növekedésének, valamint az állati szervezetek táplálék-hasznosításának elősegítésére. Meglepő módon, a találmányban ismertetett eljárással előállított vegyületek jelentősen nagyobb és szélesebb spektrumú antibakteriális hatást fejtenek ki, azaz Gram-negatív tartományban több baktérium-családdal szemben hatásosak, mint például a már régebben ismert 0-laktám antibiotikumok. Ez azt jelenti, hogy a jelen bejelentésben ismertetésre kerülő eljárással előállított új anyagok bővítik a gyógyászatilag hatásos anyagok körét. Ha például a D-a-amino-benzil-penicillint és az 1- klór-karbonil-3-benzilidén-imido-imidazolidin-2-on-t használjuk kiindulási anyagként, a lejátszódó reakciót az A reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az I általános képletben R1 jelentései közül az 1 -4 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénlancú. előnyösen 2-4 szénatomos alkilcsoport. például metil-. etil-, n- és izo-propil-. n-. izo- és t-butil-csoport. Amennyiben R1 2-6 szénatomos alkenilcsoportot jelöl, lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen 2-4 szénatomos alkenilcsoport, például adott esetben helyettesített etenil-, 1-propenil-. 2- propenil- és 3-butenil-csoport. Az I általános képletű vegyületek valamennyi kristály- és hidrát-formája, valamint ezek sói azonosan hatásos antibakteriális tulajdonságokat mutatnak. A továbbiakban „rövidszénláncú alkilcsoport" alatt 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk. Ha a III általános képletű vegyületben W jelentése halogénatom, ez lehet fluor-, klór- és bróm-, előnyösen bróm- vagy klór-, különösen klóratom. A találmányban ismertetésre kerülő I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói ezen vegyületeknek szervetlen és szerves bázisokkal oly módon alkotott sói, hogy a vegyületek karboxi-, illetve savanyú karboxil- és szulfonsav-csoportja reagál a megfelelő lúggal. Bázisként valamennyi a gyógyszerkémiában, különösen az antibiotikumok kémiájában általában felhasznált bázis alkalmazható. Alkalmas szervetlen bázisok például a következők: alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, alkáli- és alkáliföldfém-karbonátok és alkálihidrogén-karbonátok. mint például a nátrium- és káliumhidroxid, kalcium- és magnéziumhidroxid, nátrium- és káliumkarbonát, kalciumkarbonát, nátrium- és káliumhidrogénkarbonát, alumíniumhidroxid, és ammóniumhidroxid. Szerves aminként szerepelhetnek alifás primer, szekunder és tercier aminok, valamint heterociklusos aminok is. Példaként megemlíthetők a következők: di- és tri-(rövidszénláncú alkilj-aminok, például dietilamin, trietilamin, tri-0-hidroxietilaniin, prokain, dibenzilamin, N,N’-dibenziletiléndiamin, N-benzil-|3-feniletilamin, N-metil- és N-etilmorfolin, 1-efenamin, dehidroa b i e tilamin. N.N’-bis-dehidroabietil-etiléndiamin, N-(rövidszénláncú alkil)-piperidin. Az úgynevezett bázisos aminosavak, mint például a lizin és arginin is előnyösen felhasználhatók bázisokként. Különösen előnyös sók a nátriumsók. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületek önmagukban ismeretesek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok. A II általános képletű vegyületek valamennyi kristály- és hidrát-formája, valamint sója alkalmazható a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként. Példaként megemlíthetők a következő vegyületek: a-aminobenzil-penicillin, a-amino-p-hidroxibenzil-penicillin, a-amino-p-metilbenzil-penicillin, a-amino-p-klórbenzil-penicillin, 6- [2-amino-2-( 1,4-ciklohexadién-l -il)-acetamido]-penicillánsav, 7- (a-amino-fenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(a-amino-fenilacetamido)-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav. A II általános képletű vegyületek sói közül különösen azok alkalmasak kiindulási anyagként történő felhasználásra, melyek a megfelelő savaknak az I általános képletű vegyületek sóképző bázisaival alkotott sói. A kiindulási anyagként alkalmazott III általános képletű vegyületek ismert módon előállíthatok. Egyik lehetséges előállítási eljárást szemlélteti a B reakcióvázlat, [lásd J.A.C.S. 78 (1956) 5349] Példaként a következő III általános képletű kiindulási anyagokat adjuk meg: l-klórkarbonil-2-oxo-3-benzalimino--imidazolidin l-azidokarbonil-2-oxo-3-benzalimino--imidazolidin l-klórkarbonil-2-oxo-3-(4-klór)-benzalimino--imidazolidin l-klórkarbonil-2-oxo-3-(4-metoxi)-benzalimino--imidazolidin l-klórkarbonil-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino--imidazolidin l-klórkarbonil-2-oxo-3-(4-ciano)-benzalimino--imidazolidin l-klórkarbonil-2-oxo-3-(4-metilszulfonil)-benzalimino-imidazolidin l-klórkarbonil-2-oxo-3-(tiofén-2-aldiinino)-imidazolidin l-azidokarbonil-2-oxo-3-(tiofén-2-aldimino)-imidazolidin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
