173950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó,Ó-diszubsztituált ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 173950 28 szerinti vegyületet adva 107—109,5 °C olvadáspontú rózsaszínű csapadék formájában. 55. példa a-(2-Oxo-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-a-[4-(4--klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 4,05 g 7-hidroxi-kumarin, 1,19 g nátrium-metilát és 50 mg kálium-jodid 40 ml metanollal készült keverékéhez 7,11 g a-bróm-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 10 ml benzollal készült oldatát adjuk. Homogén oldatot kapunk, amelyből azonban mintegy 15 perc elteltével fehér csapadék válik ki. A csapadékos reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd 100 ml vízbe öntjük. Sárgásbarna kristályos csapadék válik ki. Ezt azután kiszűrjük, majd forró acetonnal mossuk. így fehér kristályos csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja 179,5—182,5 °C. A szűrlet lehűtésekor 177—180 °C olvadáspontú fehér csapadék válik ki. 56. példa a-[4-(l-A daman til)-fenoxi]-a-[4-(4-kló r-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 5,7 g 4-(l-adamantil)-fenol, 1,19 g nátrium-metilát és 50 mg kálium-jodid 40 ml metanollal készült oldatához 7,11 g a-bróm-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 10 ml benzollal készült oldatát adjuk. 20 perc elteltével fehér csapadék válik ki. A csapadékos el egyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. majd lehűtjük és a fehér csapadékot kiszűrjük. A csapadékot ezután 50 ml forró kloroformban hevítjük, majd a kapott oldatot szűrjük a kismennyiségű oldhatatlan maradék eltávolítására. A szűrletet ezután 50 ml hexánnal hígítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. Így a cím szerinti vegyületet kapjuk 148,4-150,5 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. 57. példa a-(4-Terc-butil-fenoxi)-a-[4-(4-nitro-fenoxi)-fenilj-ecetsav-metilészter 3,75 g 4-terc-butil-fenol 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,88 g nátrium-hidridet (olajos diszperzió formájában) adunk, majd az így kapott keverék 30 percen át tartó keverése után először 1 ml hexametil-foszforsavamidot, azután 30 perc leforgása alatt 7,36 g a-bróm-a-[4-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a keverékhez. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 130 ml jéghideg vízbe öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd lehűtjük, ekkor 2,1 g termék válik ki, amelyet kiszűrünk. A szűrletet vákuumban olajjá töményítjük, majd az olajat szilikagélen kromatografáljuk szén-tetrakloriddal eluálva. Az első frakciókból 4,3 g csapadék különíthető el, amelyet forró metanolban feloldunk és a kapott oldat térfogatát csökkentjük. Végül hűtés útján 3,7 g terméket kapunk 101 —103 °C olvadáspontú halványsárga kristályok alakjában. 58. példa a-(4-Fluor-fenoxi)-a-[4-(4-metilszulfonil-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metil észter 2,7 g 4-fluor-fenol 20 ml metanollal készült oldatához 1,89 g nátrium-metilátot, majd 7,98 g a-bróm-a-[4-(4-metilszulfonil-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 40 ml metanollal készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük, amikor is 4,3 g mennyiségben 135—137 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. Aceton és hexán elegyéből végzett átkristályosítás útján a cím szerinti vegyületet kapjuk 136—138 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. 59. példa a-(4-Klór-5,6,7,8-tetrahidro-1 -naftoxi)-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 1,19 g nátrium metilát, 4,57 g 4-klór-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftol és 100 mg kálium-jodid oldatához hozzáadjuk 7,11 g a-bróm-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 10 ml benzollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 75-75 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot kétszer 50 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk benzollal eluálva. A terméket tartalmazó frakciók bepárlása útján sárga gyantás csapadékot kapunk, amely állás közben megszilárdul. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 6,4 g mennyiségben 87,5-90 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában. 60. példa a-(7-Klór-4-indaniloxi)-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metil észter 1,19 g nátrium-metilát, 4,22 g 7-klór-4-indanol és 100 mg kálium-jodid 40 ml metanollal készült oldatához 7,11 g a-bróm-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
