173950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó,Ó-diszubsztituált ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 173950 26 49. példa a-[4-(4-Metilszulfonil-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metil észter 14,2 g a-[4-(4-metüszulfonil-fenoxi)-fenil]-ecetsav 28 ml tionil-kloriddal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd a fölös tionil-kloridot vákuumban lehajtjuk, a maradékhoz pedig benzolt adunk és a benzolt is vákuumban lehajtjuk. Ezt a kezelést többször megismételjük. A maradékhoz ezután 70 ml metanolt adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A metanolt ezután vákuumban lehajtjuk, majd a maradékot 35 ml dietiléterrel eldörzsöljük. Az így kapott keveréket szűrjük, a kiszűrt csapadékot pedig 15 ml dietiléterrel és 30—60 °C forráspontú petroléterrel mossuk, amikor is 93—98 °C olvadáspontú sárgásbarna kristályokat kapunk. Diklór-metán és 30-60 °C forráspontú petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület 100—102 °C olvadáspontú sárgásbarna kristályait kapjuk. 50. példa a-(4-Klór-fenoxi)-o-[4-{4-metilszulfonil-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metil észter 1,38 g 4-klór-fenol és 0,585 g nátrium-metilát 10 ml metanollal készült oldatához 3,53 g a - b r ó m -a - [ 4 -(4-me tilszulfonil-fenoxi)-fenil ]-ecetsav-metilészter 15 ml metanollal készült oldatát adjuk, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, ezután pedig lehűtjük és szűrjük. így 2,71 g mennyiségben 182—183 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. 75 ml acetonban végzett hevítés és 20 ml diklór-metán adagolása útján (a diklór-metán után még hexánt is adagolunk) hűtés közben végzett átkristályosítása a cím szerinti vegyület 182-183 °C olvadáspontú fehér kristályait kapjuk. 51. példa a-[4-(4-Ciano-fenoxi)-fenil ]-ecetsav 17,4 g 4-fluor-benzonitril, 31,0 g 4-hidroxi-fenil-ecetsav-etilészter, 23,8 g kálium-karbonát és 175 ml N,N-dimetil-acetamid keverékét 158°C-on tartjuk 18 órán át, majd a reakcióelegyet lehűtjük és 300 ml hideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A reakcióelegyet ezután dietiléterrel extraháljuk, majd az extraktumot 200-200 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer mossuk. A vizes mosóoldatokat ezután sóval telítjük, majd dietiléterrel extraháljuk. A bázikus vizes fázist ezután hideg sósavoldattal megsavanyítjuk, amikor is csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk és vízzel mosunk. A kapott sárgásbarna kristályokat 300 ml metanolban való feloldás, a metanolos oldathoz 200 ml víz hozzáadása és hűtés útján való átkristályosítással tisztítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk 125—127 °C olvadáspontú sárga tűkristályok alakjában. 52. példa a-{2-Klór-4-terc-butil-fenoxi)-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metil észter 4,62 g 2-klór-4-terc-butil-fenol, 1,188 g nátrium-metilát és 50 mg kálium-jodid 40 ml metanollal készült oldatához 7,11 g a-bróm-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 10 ml benzollal készült oldatát adjuk, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután a 68. példában ismertetett módon feldolgozzuk, amikor is sárga olajat kapunk. Ezt azután 100 g szilikagélen kromatografáljuk 400 ml benzollal eluálva, amikor is egy olyan olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Az így kapott csapadékot végül hexánból átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyület 85,5—88 °C olvadáspontú fehér hasábkristályait kapjuk. 53. példa a-(3,5-Di-terc-butil-fenoxi)-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil ]-ecetsav-metil észter 5,16 g 3,5-di-terc-butil-fenol, 1,188 g nátrium-metilát és 50 mg kálium-jodid 40 ml metanollal készült oldatához 7,11 g a-bróm-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 10 ml benzollal készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk és ezután a 70. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A kapott sárga olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk 400 ml benzollal eluálva, majd 0,05 torr nyomáson 120°C hőmérsékleten áthajtjuk, amikor is sárga üveges csapadékot kapunk. 54. példa a< 1-N aftoxi)-a-[4-(4-kló r-fenoxi)-fenil ]-ecetsav-metil észter 3,6 g 1-naftol, 1,188 g nátrium-metilát és 50 mg kálium-jodid 40 ml metanollal készült oldatához 7,11 g a-bróm-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 10 ml benzollal készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk és ezután 100 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 75-75 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot kétszer 50 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, 50 ml vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott vörös olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk 400 ml benzollal eluálva, amikor is rózsaszínű olajat kapunk, amely petroléterrel eldrözsölve megszilárdul a cím 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
