173950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó,Ó-diszubsztituált ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 173950 24 juk. A kapott cserszínű olajat 60 ml etanol és 6 ml víz elegyébe öntjük, majd az így képződött oldathoz 5 g kálium-hidroxidot adunk. Az oldatot ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk, majd tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és jégre öntjük. A vizes elegyet ezután kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat feloldjuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, majd az így kapott oldatot kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist ezután tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk és az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer vákuumban végzett eltávolítása útján a cím szerinti vegyületet kapjuk cserszínű olajként. Egy kis mintát kristályosítunk, amikor is 106—111 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. 45. példa a-(4-Benziloxi-fenoxi)-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil ]-ecetsav-metilészter 5,0 g 4-benziloxi-fenol és 1,19 g nátrium-metilát 40 ml metanollal készült oldatához 50 mg kálium-jodidot, majd 7,11 g a-bróm-a-[4-(4-klór-fenoxij-fenilj-ecetsav-metilészter 10 ml benzollal készült oldatát adjuk. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 22 órán át forraljuk, majd jég és víz elegyébe öntjük. A vizes elegyet ezután dietiléterrel extraháljuk, majd a dietiléteres extraktumot 10%-os kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot hexánnal és kis mennyiségű acetonnal eldörzsöljük, amikor is hűtés közben kristályok válnak ki. Kiszűrés útján a cím szerinti vegyületet kapjuk 91-96°C olvadáspontú piszkosszürke kristályok alakjában. A nyers terméket ezután forró acetonban feloldjuk. A kapott oldatot petroléterrel hígítjuk, majd hűtjük és a kivált kristályokat kiszűrjük. így 88—90 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. 46. példa a-(4-Ciklohexil-fenoxi)-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil ]-ecetsav-metilészter 1,19 g nátrium-metilát és 4,4 g 4-ciklohexil-fenol 40 ml metanollal készült oldatához 50 mg kálium-jodidot, majd 7,11 g a-bróm-a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 10 ml benzollal készült oldatát adjuk. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 60—60 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot kétszer 50 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk 122—123,5 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. 47. példa a-bróm-a-[4-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 16,0 g kristályos a-[4-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metilészter 300 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához 12,5 ml N-bróm-szukcinimidet és 1 csepp 48%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk, majd a kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 22 órán át forraljuk. Ezután 3 csepp 48%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá, újabb 46 órán át forraljuk, és végül 50 mg benzoil-peroxidot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd nikkel-króm ötvözetből készült, 22 gauge vastag huzalból 25 mm hosszú darabot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 18 órán át forraljuk, majd 24 órán át forralás közben két 50 Wattos fluoreszcens izzóval besugározzuk. A reakció teljessé tételére ezután néhány csepp elemi brómot adunk a reakcióelegyhez, majd 3 napon át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután szűrjük, a szűrlethez pedig 2,5 g N-bróm-szukcinimidet adunk. Az így kapott elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk, majd szilikagélből készült oszlopon átbocsátjuk, az oszlopot pedig szén-tetrakloriddal és benzollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókból szén-tetraklorid és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület különíthető el 60—63 °C olvadáspontú kristályok alakjában. 48. példa a-[4-(4-Ciano-fenoxi)-fenil]-ecetsav-metil észter 22,25 g a-[4-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-ecetsav 55 ml tionil-kloriddal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékhoz benzolt adunk és ezt azután vákuumban lehajtjuk. A benzol adagolását, illetve a vákuumos bepárlást még háromszor megismételjük. Az így kapott maradékot ezután 135 ml metanolban feloldjuk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, amikor is gyantás csapadékot kapunk. Ezt azután 50 ml meleg metanolban feloldjuk, majd a kapott oldatot hűtjük. A kivált csapadékot végül kiszűrjük, amikor is az 58-60 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
