173914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ismert és új rifamicin-tipusú antibiotikumok előállítására
11 173914 12 A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, vivőanyagokkal és más egyéb, a gyógyszerek előállításánál szokásosan alkalmazott segédanyagokkal és adott esetben más hatóanyagokkal is keverve adhatjuk, mégpedig egyszeres és többszörös dózisokban egyaránt. Perorális adagolás céljaira tablettákat állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagon vagy hatóanyagokon, esetleg más, már ismert hatóanyagokon kívül még kötőanyagokat és egyéb segédanyagokat tartalmazhatnak. Ilyenek például a nátrium-citrát, kalcium-karbonát és a dikalcium-foszfát, szétesést elősegítő szerekként a keményítő, alginsav és egyes komplex szilikátok, kötőanyagokként a poli(vinil-pirrolidon), a szacharóz, a zselatin és a gumiarábikum. Gyakran előnyös, ha a tabletták csúsztatószereket, így például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is tartalmaznak. Hasonló típusú szilárd anyagokat alkalmazhatunk töltőanyagokként a lágy és a kemény zselatinkapszulákban is. E célra előnyösen alkalmazhatók többek között a laktóz, valamint a nagy molekulasúlyú poli(etilén-glikol)-ok. Ha perorális adagolás céljaira vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket kívánunk előállítani, a hatóanyagokat különböző édesítő- vagy ízesítő-anyagokkal, színezőanyagokkal, emulgeálószerekkel és/vagy szuszpendáltató szerekkel, valamint hígítószerekkel, így például vízzel, etil-alkohollal, propilén-glikollal, glicerinnel és ezek különféle kombinációval keverhetjük. Parenterális adagolás céljaira az új antibiotikumok szezámolajban vagy földimogyoróolajban készített oldatait vagy vizes propilén-glikolos oldatait, továbbá a megfelelő vízoldható alkálifém- vagy földalkálifémsók steril vizes oldatait alkalmazhatjuk. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferoljuk és a cseppfolyós hígítóanyagot elegendő mennyiségű sóval vagy glükózzal előbb izotóniássá tesszük. A találmány szerinti eljárást a jobb megértés érdekében az alábbi példákon szemléltetjük, anélkül, hogy azok részletei az oltalmi kör bármilyenfajta korlátozását jelentenék. 1. példa Elkészítjük az alábbi összetételű steril vizes táptalajt : gramm/liter Keményítő 20,0 Enzimesen emésztett kazein 5,0 Élesztőkivonat 5,0 Dextróz 10,0 Dikálium-hidrogén foszfát 0,5 Kálcium-karbonát 4,0 M. lacustris ATCC 21975 ferde tenyészetéből sejteket oltunk át egy sorozat 3 literes Femback-lombikba, amelyek mindegyike 1 liternyit tartalmaz a fenti táptalajból és a beoltott lombikokat 28°C hőmérsékleten 3-4 napig rázatjuk. Az inkubálás után a fenti módon kapott inokul umból kb. ltf%-ot fermentorba viszünk át, amely 675 liter alábbi összetételű steril táptalajt tartalmaz: gramm/liter Keményítő 25,0 Enzimesen emésztett kazein 15,0 dl-metionin 1,0 Ammónium-acetát 0,5 Ammónium-szulfát 0,1 Dikálium-hidrogén-foszfát 0,4 Szacharóz 1,0 Kálcium-karbonát 4,0 Húsliszt 10,0 Vas(II)-szulfát • heptahidrát 0,02 Magnézium-szulfát • heptahidrát 0,1 Cink-szulfát • heptahidrát 0,002 Mangán(II)-klorid 0,002 Kobalt-klorid • szeksztahidrát 0,002 A hőmérsékletet 30°C körüli értékben tartjuk és a táptalajt 1 150 ford./perc sebességgel keverjük, miközben azon 0,5 térfogat levegő per térfogat táptalaj per perc sebességgel levegőt hajtunk át. 35—45 óra múltán az ily módon tenyésztett inokulum 5 tf%-át 4 500 liter fenti összetételű steril táptalajt tartalmazó fermentorba visszük át. A hőmérsékletet e fermentorban is 30°C-on tartjuk, 0,5 tf. levegő/tf. táptalaj/perc sebességgel levegőztetünk és 600 ford./perc sebességgel keverünk. Az esetleges túlzott habzás gátlására szükség esetén és a szükséges mennyiségben szójamagolajat adunk. 50—60 óra múltán az ily módon növekedett inokulumból 5—10 tf%-ot a termelő fermentorba viszünk át, amely 45 000 liter táptalajt tartalmaz. A táptalaj összetétele megegyezik a fent leírttal, azonban azzal az eltéréssel, hogy húslisztet nem tartalníaz. A hőmérsékletet e fermentorban 30°C-on tartjuk, 0,5 tf levegő/tf. táptalaj/perc sebességgel levegőztetjük és 380 ford./perc sebességgel keverünk. A habzást a szükséghez képest szójamagolaj hozzáadásával gátoljuk. 24 óránként 0,1 s/tf% mennyiségig szacharózt vagy dextrózt adunk a rendszerhez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
