173890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-butil-amin-származékok előállítására
17 173890 18 megfelelő gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében. Vivőanyagként például talkum, magnézium-sztearát, tejcukor, szacharóz, karboximetil-cellulóz, keményítőfélék, kaolin, levilit vagy kakaóvaj alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagok előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 1,1 -Di-n-propil-n-butil-amin gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói a) 1,1 -Di-n-propil-n-butil-izocianát Egy hűtővel, mechanikai keverővei, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt kétliteres háromnyakú palackba beviszünk 144 g tabletta-alakú nátrium-hidroxidot és 1200 ml vizet. A kapott oldatot 5 °C hőmérsékletre hű tjük, majd keverés közben lassan hozzáadunk 48 ml brómot. A bróm hozzáadásának művelete 2 óra hosszat tart, azután 0°C hőmérsékleten 111 g 2,2-di-n-propil-valeramidot adunk a kapott sárgászöld oldathoz. Az elegyet 0 °C kerüli hőmérsékleten további 4 óra hosszat keverjük. Ezután az olajos fázist 300—300 ml éterrel háromszor extraháljuk, az éteres fázist egyesítjük, 100—100 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott világossárga olajszerű terméket 5 Hgmm nyomáson desztilláljuk. Ily módon 105 g színtelen 1,1-di-n-propil-n-butil-izocianátot (az elméleti hozam 95%-a) kapunk, amely 5 Hgmm nyomáson 78—79 °C-on forr. A fent leírttal egyező módon, de a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával állítjuk elő az alábbi hasonló vegyül etet is: 1 -n-propil-1 -izopropil-n-bu til-izocianá t, forráspont 15 Hgmm nyomáson: 97 °C. b) 1,1-Di-n-propil-n-butil-amin-hidroklorid Egy hűtővel, mechanikai keverővei, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt háromnyakú palackba beviszünk 200 ml vizet és 90 ml koncentrált (fs. 1,19) sósavat. A kapott savas oldatot 90 °C hőmérsékletre melegítjük, majd lassan hozzáadunk 105 g fenti módon előállított 1,1-di-n-propil-n-butil-izocianátot. Ezt a hozzáadási műveletet 1 óra alatt fejezzük be, azután a reakcióelegyet további 4 óra hosszat melegítjük 95-100 °C hőmérsékleten. Ezután körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, a kivált színtelen kristályokat szűréssel elkülönítjük, levegőn megszárítjuk, majd exszikkátorban, vízmentes kálium-hidroxid felett tartjuk teljes megszárítás céljából. így 99 g 1,1-di-n-propil-n-butil-amin-hidrokloridot kapunk fehér kristályos por alakjában. Hozam: 90%. A fenti módon kapott termék nem olvad, 220°C-tól azonban szublimál. A fent leírttal egyező eljárással, de a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával állítjuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is: 1 -etil-1 -n-propil-n-bu til-amin-hi drokl orid, 180°C-on szublimál, 1-etil-l-izobutil-n-butil-amin-hidroklorid, 230 °C-on szublimál, 1-n-propil-1 -izobutil-n-butil-amin-hidroklorid, op.: 260 °C, 1-e til -1-n-bu til-n-bu til-amin-hi drokl őri d, 230 °C-on olvad bomlás közben, 1-n-propil-1 -izopropil-n-bu til-amin-hidroklorid, 260 °C-on olvad bomlás közben. A fenti hidrokloridokból más gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett savaddíciós sókat állítunk elő. A) 1,1-Di-n-propil-n-butil-amin-hidrogénfumarát 1,16 g (0,01 mól) fumársavat 20 ml acetonban oldunk és ehhez az oldathoz lassan hozzáadjuk 1,57 g (0,01 mól) 1,1-di-n-propil-n-butil-amin (n^1 =1,4349) 10 ml acetonnal készített oldatát: ezt az amint a fenti hi drokl őri dból állítjuk frissen elő 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd a képződött kristályokat leszívatással szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ily módon fehér por alakjában kapjuk az 1,1-di-n-propil-n-butil-amin-hidrogénfumarátot, amely 216 °C-on szublimál, hozam: 100%. A fentiek során leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Az alábbi vegyületet kapjuk: 1 -n-Propil-1 -terc-bu til-n-butil-arnin-hidrogénfumarát, op.: 180 °C (szublimál) B) 1-Eíil-l-n-butil-n-butil-amin-tartarátok 1-Etil-l -n-butil-n-butil-amin-hidrokloridot aceton jelenlétében 30%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal kezelünk. Az ilyen módon felszabadított 1-etil-l--n-butil-n-butil-amin bázist éterrel extraháljuk. 1 mól L-(+)-borkősav izopropanollal készült oldatához hozzáadunk 1 mól 1-etil-l-n-butil-n-butil-amin bázist. A reakcióelegyet 5 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és a kivált kristályos anyagot szűrjük. Ilyen módon az 1-etil-l-n-butil-amin és az L-(+)-borkősav sóját kapjuk színtelen kristályok alakjában. Izopropanolból végzett átkristályosítás után op. 180 °C (szublimál). Hasonló módon állítjuk elő az 1-etil-l-n-butil-n-butil-amin és a D-(—)-borkősav sóját. Vízből történő átkristályosítás után op. 87,7 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
