173890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-butil-amin-származékok előállítására
19 173890 20 1-n-Propil-1 -izobutil-n-butil-amin-hidroklorid előállítása a) 1-n-Propil-1-izobutil-n-butanol Egy mechanikai keverővei, nitrogén-bevezetőcsővel, csepegtetőtölcsérrel és hőmérővel felszerelt 250 ml-es háromnyakú lombikba nitrogén-légkörben beadagolunk 2,8 g (0,2 mól) fém-lítiumot kis részletekben, majd 100 ml tisztított vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az így kapott tetrahidrofurános lítium-szuszpenziót —20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben lassan hozzáadjuk 22,8 g (0,2 mól) di-n-propil-keton és 30 g (0,2 mól+10% felesleg) izobutil-bromid elegyét. Ez az adagolási művelet körülbelül 3 óra hosszat tart, miközben az elegyet állandóan —20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. Ezután a kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 12 óra hosszat állni hagyjuk, maid bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott olajszerű terméket vízben oldjuk, észterrel extraháljuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon 21 g 1-n-propil-1-izobutil-n-butanolt (az elméleti hozam körülbelül 60%-a) kapunk, gyengén sárgás tiszta folyadék alakjában, amely 5 Hgmm nyomáson 74-76 °C-on forr. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is: 1-etil-l-n-propil-n-butanol, hozam: 35%, fp.: 178—179 °C/760 Hgmm, 1-etil-1-izobutil-n-butanol, hozam: 40%, fp.: 78-78 °C/15 Hgmm, 1,1-di-n-propil-n-butanol, hozam: 60%, fp.: 78—80°C/0,15 Hgmm, 1-n-propil-1-izopropil-n-butanol, fp.: 81 °C/15 Hgmm, 1-n-propil-l-terc-butil-n-butanol, fp.: 90-92 °C/14 Hgmm, 1-etil-1-n-butil-n-butanol, hozam: 35%, fp.: 87°C/11 Hgmm. b) 1 -n-Propil-1 -izobutil-n-butil-amin-hidroklorid Egy mechanikai keverővei, hűtővel, csepegtetőtölcsérrel és merülő hőmérővel felszerelt 250 ml-es háromnyakú lombikba beviszünk 6,5 g (0,1 mól) száraz por alakú kálium-cianidot, 14,4 g (0,083 mól) 1-n-propil-1-izobutil-n-butanolt és 12 ml ecetsavat. Keverés közben lassan 25 g tömény (fs. = 1,83) kénsav és 12 ml ecetsav elegyét adjuk hozzá. Ez a hozzáadás körülbelül 2 óra hosszat tart, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 50 °C körül tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 2 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lassan beleöntjük 100 ml jeges vízbe. Ezután az elegyet 20%-os vizes nátrium-hidroxid-ddattal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres kivonatból az 2. példa oldószert elpárologtatjuk, olajszerű nyers termék alakjában kapjuk az N-formilezett 1-n-propil-1-izobutil-1-amint. Az így kapott N-formilezett 1-n-propil-1-izobutil-n-butil-amint 200 ml tömény sósavban 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyből lehűlés közben kikristályosodik a fenti amin hidrokloridja. Ezt szűréssel elkülönítjük és acetonnal mossuk. Ily módon 11 g 1-n-propil-l-izobutil-n-butil-amin-hidrokloridot (az elméleti hozam 64%-a) kapunk, e termék olvadáspontja 260 °C felett van, 280 °C körüli hőmérsékleten megolvadás nélkül bomlik. A terméket vékonyréteg-kromatográfiai úton azonosítottuk, szilikagél-lemezen (Merck HF 254), 79 rész benzolból, 14 rész metanolból és 7 rész ecetsavból álló oldószer-rendszerben, előhívószerként jódot alkalmaztunk. Rf = 0,6. A fent leírttal egyező módon, de kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített vegyületek egyenértékű mennyiségeit alkalmazva állítottuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is. Az alábbi felsorolásban megadott Rf-értékeket ugyanolyan módon, ugyanolyan vékonyréteg-kromatográfiai lemezen és ugyanolyan oldószer-rendszerrel határoztuk meg, mint fentebb. 1,1 -di-n-propil-n-butil-amin-hidroklorid, 220 °C-nál szublimál, 1-etil-1-n-propil-n-butil-amin-hidroklorid, hozam: 25%, Rf = 0,64, 180°C-on szublimál, 1 -etil-1 -izobutil-1 -n-butil-amin-hidroklorid, hozam: 30%, Rf = 0,60, 230 °C-on szublimál, 1 -n-propil-1 -izopropil-n-butil-amin-hidroklorid, op.: 260 °C (bomlik), 1-etil-1-n-butil-n-butil-amin-hidroklorid, hozam: 30%, Rf = 0,60, op.: 230°C (bomlik). 3. példa Kemény zselatin-kapszulában kiszerelt gyógyszerkészítményt állítunk elő, a szokásos gyógyszerészeti eljárással az alábbi anyagok felhasználásával: 1,1 -di-n-propil-n-butil-amin-hidroklorid 5 mg tejcukor 45 mg 50 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű n-butil-amin-származékok, ahd R, jelentése etil-csoport és ekkor R2 jelentése n-butil- vagy izobutil-csoport, vagy Rí jelentése n-propil-csoport és ekkor R2 jelentése etil-, n-propil-, izopropil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű izocianátot vagy N-formil-amint, ahd Rj és R2 jelentése a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
