173890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-butil-amin-származékok előállítására
13 173890 14 Ezek az eredmények mutatják, hogy a terápiás kezelés feltételei mellett az (1) vegyidet 5 mg/kg adagja gyorsabban hat a neuroleptikus szer által kiváltott katatónia ellen, mint az ugyanilyen körülmények között beadott 80 mg/kg 1-amino-adamantán. E kísérletben tehát az (1) ‘vegyület legalább 16-szor hatásosabbnak bizonyult, mint az 1 -amino-adamantán. Az (1) vegyület toxiko-farmakológia indexe, LDs o--------ebben a kísérletben is kedvezőbb volt, mint ed50 az 1-amino-adamantáné: az (1) vegyület esetében 20, míg az 1-amino-adamantán esetében csak 13. Végeztünk kísérleteket annak megállapítására is, hogy az (1) vegyület rendelkezik-e kolinolitikus tulajdonságokkal. Ennek megállapítására az ismert Magnus-féle próbát (Arch. gen. Physiol. 1904, 102) alkalmaztuk. Ez a próba abból áll, hogy meghatározzák azt az acetilkolin-adagot, amely a fürdőhöz adva már görcsöt vált ki az izolált patkány-duodenumon. Ezután meghatározzák a vizsgálandó vegyületnek azt az adagját, amely, ha 30 másodperccel az acetilkolin hozzáadása előtt a fürdőhöz adják, már csökkenti a görcsöt. E kísérletekben az 1-amino adamantánt az atropinnal hasonlítottuk össze hatásosság szempontjából: a kapott eredményeket az alábbi V. táblázatban foglaltuk össze: V. táblázat Vegyület Adag, g/ml a fürdőben A görcs gátlása % Acetilkolin 0,5 x 10'5-Atropin 0,1 x 10"6 45 0,2 x 10-6 100 (1) vegyület 0,2 x 10_é 0 0,1 x 10's 0 0,1 x 10"4 0 0,1 x 10'3 0 0,2 x 10‘2 36 0,5 x 10'2 60 A fenti eredmények azt mutatják, hogy az (1) vegyület kolinolitikus hatása 20 000-25 000-szer kisebb, mint az atropiné. így tehát azt mondhatjuk, hogy az (1) vegyület „in vitro” — az atropinhoz viszonyítva — gyakorlatilag egyáltalán nem rendelkezik kolinolitikus aktivitással. Az (1) vegyület e rendkívül alacsony kolinolitikus hatása legfeljebb toxikus adagolás esetén jelentkezik. Az (1) vegyület kolinolitikus hatásának hiányát „in vivo” kísérletekben is megállapítottuk, terápiás adagolás esetén. Ebből a célból az alább ismertetett kísérleteket végeztük az (1) vegyület anti-tremorin hatásosságának meghatározására. A tremorin egereknek történő beadás esetén perifériás hatásokat, vagyis izzadást, nyál-elválasztást, hasmenést, továbbá központi idegrendszeri hatásokat, mint tremort és akinéziát vált ki. Ezek a hatások az intracerebrálisan jelenlevő acetilkolin és szerotonin mennyiségének megnövekedésével magyarázhatók. OFj törzsű, egyenként körülbelül 22 g átlagos súlyú hím egereket 10-10 állatból álló csoportokba osztottunk. Mindegyik csoportban az állatokban a vizsgálandó vegyület 50 mg/kg adagját adtuk be vizes oldatban. 30 perccel később 10 mg/kg tremorint adtunk be intraperitoneális injekcióban, majd különböző időtartamok eltelte után mindegyik állaton meghatároztuk a mutatkozó kolinerg hatást, amelyet azután az alábbi skála szerint értékeltünk: 0 : nincs hatás 1 : gyenge hatás 2 : átlagos hatás 3 : erős hatás 4 : igen erős hatás. 5 mg/kg (1) vegyülettel, valamint 40 mg/kg 1-amino-adamantánnal az alábbi eredményeket kaptuk: A perifériás kolinerg hatások, azaz izzadás, nyál-elválasztás szempontjából a kontroli-állatokon minden esetben a „4” erősségű hatást tapasztaltuk 20—30 és 40 perccel a tremorin beadása után, mind 5 mg/kg (1) vegyület, mind pedig 40 mg/kg 1-amino-adamantán beadása esetén. Ugyanilyen eredményeket kaptunk a központi kolinerg hatások, vagyis a normális és provokált tremor szempontjából. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy sem az (1) vegyület, sem pedig az 1-amino-adamantán nem rendelkezik anti-tremorin aktivitással, ami megerősíti, hogy az (1) vegyület terápiás adagolás esetén nem mutat kolinolitikus tulajdonságokat. Végzünk kísérleteket az (1) vegyülettel annak megállapítására is, hogy gyakorol-e ez a vegyület befolyást a perifériás noradrenerg jelenségekre. Ebből a célból az alábbi kísérleteket végeztük: Egy pentobarbitállal anesztetizált macskának olyan adag norepinefrint adtunk be, amely elegendő volt az artériás vérnyomás növelésére, de nem volt elegendő ahhoz, hogy a pislogóhártya összehúzódását idézze elő. Az artériás vérnyomást a caropidumnál mértük, közvetlenül az említett norepinefrin-adag beadása után. Ezután az (1) vegyület növekvő adagjait adtuk be vizes oldatban, intravénás úton, 30 percenként. Az (1) vegyület .linden egyes adagja után további adag norepi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
