173890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-butil-amin-származékok előállítására
11 173890 12 távol esik a toxikus adagtól, mint az 1-amino-adamantán esetében. így tehát az (1) vegyidet sokkal biztonságosabban alkalmazható a gyógyászatban mint az 1-amino-adamantán. 5 Az 1,1 -di-n-propil-n-butil-amin-hidrogénfumarát esetében a hatásos adag még jóval messzebb esik a toxikus adagtól, mint a fenti (1) vegyidet esetében, minthogy itt a megfelelő index 100:3, vagyis körülbelül 33. 10 További kísérleteket is végeztünk patkányokon az (1) vegyülettel és 1-amino-adamantánnal. Ezekben a kísérletekben az állatok homolaterális végtagjainak a keresztezett helyzetét tekintettük a 15 katalepszia jelének. Azt tapasztaltuk ezekben a kísérletekben, hogy az (1) vegyület 5 mg/kg adagja orális úton, 30 perccel a proklórperazin intraperitoneális injekcióban történő beadása előtt beadva, teljes gátlást biztosít, 3 órával az említett injekció 20 beadása után is. Az 1-amino-adamantán esetében ugyanilyen teljes gátlás elérésére 80 mg/kg adag beadása volt szükséges. Az (1) vegyületet hatásosságát kurativ kezeléssel végzett kísérletekben is igazoltuk. a) A rezerpin által kiváltott katatónia gátlása. 5-5 darab, 150-200 g egyenkénti súlyú, OF A-törzsű hím patkányból álló csoportoknak intraperitoneális úton rezerpint adtunk be 5 mg/kg adagban. 105 perc elteltével, vagyis amikor az állatok már katatóniás állapotban voltak, a vizsgált vegyületet vizes oldatban, orális úton adtuk be valamennyi állatnak, a kontroli-csoport állatai kivételével. A katatónia előrehaladását azután regisztráltuk, a fentebb ismertetett kísérletekben alkalmazottal megegyező értékelési skála szerint. A maximális értékszám így csoportonként 5 volt, ami azt jelentette, hogy a csoport valamennyi állata még katatóniás állapotban volt. Az (1) vegyülettel kapott eredményeket, az 1-amino-adamantánnal kapott eredményekkel összehasonlítva, az alábbi III. táblázatban foglaltuk össze: III. táblázat 2h Kontroll 5 (1) vegyület 2,5 mg/kg 4 (1) vegyület 5 mg/kg 5 1-amino-adamantán 80 mg/kg 5 Ezek az adatok azt mutatják, hogy az (1) vegyület 2,5 mg/kg illetőleg 5 mg/kg orális adagban 40 gyorsabban gátolja a rezerpinnel kiváltott katatóniát, mint ugyanilyen körülmények között az 1-amino-adamantán 80 mg/kg adagja. A rezerpinnel kiváltott katatónia kurativ kezelése során tehát az (1) vegyület legalább 45 harminckétszer hatásosabb, mint az 1-amino-adamantán. b) A neuroleptikus szerekkel kiváltott katatónia gátlása 50 A rezerpin beadása után eltelt idő 2h 15 2h 30 3h 3h 30 4h 5h 5 5 3 3 1 2 3 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 4 3 2 1 0 0 nak intraperitoneális úton 12,5 mg/kg proklórperazint adtunk be. 50 perc elteltével orális úton, a vizsgálandó vegyület vizes oldatát adtuk be valamennyi állatnak, a kontroli-csoportbeli állatok kivételével. A katatónia előrehaladását regisztráltuk, ugyanolyan skála szerint értékelve az eredményeket, mint az előzőkben leírt kísérletek során. Az (1) vegyülettel, továbbá 1-amino-adamantánnal a fenti módon kapott eredményeket az alábbi IV. táblázatban foglaltuk össze: 5-5 OF A-törzsű hím patkányból álló csoportok-IV. táblázat A proklórperazin beadása után eltelt idő lh 30 2h 30 3h 3h 30 4h 5h Kontroll 4 4 4 3 1 1 (1) vegyület 5 mg/kg 3 0 0 0 0 0 1-amino-adamantán 80 mg/kg 5 2 1 0 0 0 6
