173890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-butil-amin-származékok előállítására
9 173890 10 tönként 10-10 OFA-törzsű, körülbelül 150-200 g súlyú hím patkányt alkalmaztunk. A vizsgált vegyületek beadása után 30 perccel 12,5 mg/kg 3 -ki ó r-10-[3-(4-metil-1 -piperazinil)-propil]-fentiazint — az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott szabad elnevezéssel: proklórperazin — adtunk be az állatoknak intraperitoneális injekció útján. Ez utóbbi injekció után 3 órával mértük az állatokon mutatkozó katatóniát. Ugyanilyen kísérletet végeztünk a kontroli-csoportbeli, állatokkal, amelyek csupán proklórperazint kaptak, a vizsgálandó vegyület nélkül. A kapott eredményeket, az ismert 1-amino-adamantánnal kapott eredménnyel összehasonlítva, az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze, az értékelési számrendszer megegyezik az I. táblázat szerintivel. 11. táblázat Vegyület Beadott adag mg/kg A rezerpin-katatónia gátlása (1) 5 4 (2) 5 1 (3) 20 3 (4) 20 3 (5) 20 4 (6) 6 3 (7) 50 1 1-amino-adamantán 100 4 A fenti eredmények azt mutatják, hogy például az ( 1 ) vegyület ebben a kísérletben is 20-szorosan felülmúlja az 1-amino-adamantán hatását, míg az (5) vegyület 5-ször hatásosabb, mint az 1-amino-adamantán. Emellett az (1) vegyület már 1 mg/kg adagban is 70^-osan gátolja a neuroleptikus szerek által kiváltott katatóniát. Az I. és II. táblázatban ismertetett kísérletek során az (1) vegyületet, vagyis az 1,1-di-n-propil-butil-amint hidroklorid alakjában alkalmaztuk. Ha azonban hidrogénfumarát alakjában alkalmazzuk az I. 1-di-n-propil-n-butil-amint, akkor annak aktivitása még 20-^t0f/:-kal felülmúlja a táblázatban megadottakat. Így például a rezerpin-katatóniával és a neuroleptikus szerrel kiváltott katatóniával folytatott fenti kísérletek során az 1,1-di-n-propil-n-butil-amin-hidrogénfumarát már 3 mg/kg adagolásban is „4” értékszámot mutatott. II. Az akut toxicitás vizsgálata Az akut toxicitás vizsgálatát célzó kísérletek során az LDS0 -értéket egéren, a szerek orális beadása útján határoztuk meg, a Lichfield és Wilcoxon (J. Pharmacol. 1938, 2, 192-216) által leírt módszerrel. A vegyületeket vizes oldatban adtuk be és a vizsgált beadás után 10 napig figyeltük meg az állatokon a hatást. Az ismert 1-amino-adamantánnal összehasonlítva az alábbi értékeket kaptuk: Vegyület LDS0 (mg/kg) (1) 100 (2) 150 1 -amino- adaman tán 1050 A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti új vegyületek legnagyobbrészt toxikusabbak az 1-amino-adamantannál. Ha azonban összehasonlítjuk a fent megadott LDS0-értékeket és a rezerpinnel illetőleg neuroleptikus szerekkel kiváltott katatónia gátlására hatásos adagokat egymással, akkor azt látjuk, hogy az így adódó terápiás indexek a találmány szerint előállított vegyületek esetében előnyösebbek, mint az 1-amino-adamantán esetében. L D 5 o Ily módon az ------------ értéket határoztuk ED20-30 meg. Ebben az ED20 30 azt az adagot képviseli, amely a katatónia 20—307^-os gátlására elegendő, az 1. és II. táblázatban megadott adagok közül az ..1" értékelésű adag képviseli ezt az értéket, így az alábbi eredményt kapjuk: Vegyület Index (2) 25 Az 1-amino-adamantán esetében az ugyanilyen módon kiszámított index 1050:21, ami azt mutatja, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek határozottan előnyösebbek, mint az 1-amino-adamantán. LD5 0 Hasonló módon meghatároztuk az -------EDj 00 indexet is. ebben az ED100-érték a katatónia 1007f-os gátlására elegendő adagot képviseli. Ezt az értéket az I. és II. táblázatban a ..4" értékszámmal jellemzett adagok képviselik. Az alábbi eredményeket kaptuk: Vegyület Index U) 20 1 -amino-adamantán 10 .A fenti számok azt mutatják, vegyület teljes mértékben gátolja hogy az (1) a rezerpinnel illetőleg a neuroleptikus szerekkel kiváltott katatóniát már olyan adagban, amely kétszer olyan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
