173890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-butil-amin-származékok előállítására
5 173890 6 (nemzetközi szabad elnevezéssel benztropin) és az l-fenil-l-ciklohexil-3-piperidil-l-propanol (nemzetközi szabad elnevezéssel trihexifenidil). Ezek az eddig javasolt szerek azonban nem kívánatos mellékhatásokkal rendelkeznek, amelyek legtöbbnyire az említett szerek perifériás antikolinerg tulajdonságaiból származnak, az ilyen mellékhatások például a száj-szárazság, az optikai akkomodáció zavarai, tachikardia, konstipáció és vizelet-visszatartás alakjában jelentkeznek. Ezért az ilyen szerek alkalmazása különösen glaukoma és prosztata-hipertrófia ; eseteiben kerülendők. Ugyancsak javasolták a Parkinson-kór gyógykezelésére a dopamin (3,4-dihidroxifenil-etilamin) prekurzorának tekinthető L-dopa — 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-L-alanin — alkalmazását. Minthogy azonban ez a vegyület az emésztőrendszerben részlegesen lebontást szenved, igen nagy adagokban kell alkalmazni a terápiás hatás biztosítása céljából, ami igen gyakran vált ki nem kívánatos mellékhatásokat. Az ilyen mellékhatások közül különösen a kardiovaszkuláris jellegű hatások okozhatnak komoly zavarokat, különösen a szív-ritmus megzavarása és ortosztatikus hipotenzió terén. Ezért ezzel a szerrel csak oly betegek kezelhetők, akiknél kardiális eredetű kontraindikációk nem mutatkoznak. Újabban javasolták az 1-amino-adamantán (az egészségügyi Világszervezet által elfogadott nemzetközi szabad elnevezéssel: amantadin) alkalmazását a Parkinson-kór gyógykezelésére. Ez a vegyület igen aktívan serkenti a dopamin felszabadítását, azonban szintén kivált nem kívánatos mellékhatásokat, emellett ennek a vegyületnek az aktivitása bizonyos idő múltán csökken. A fenti okokból igen fontos, hogy a Parkinson-kórt kezelő orvosoknak további hatásos szerek álljanak rendelkezésre a gyógykezelés céljaira. Minden egyes beteg egyéni esetnek minősül és ennek megfelelően kezelendő. Az összes eddig ismert gyógykezelési módok főként tüneti hatásúak és így a gyógyszeres kezelés ellenére is magának a kóros állapotnak a további előrehaladása szokott bekövetkezni. Ezért a Parkinson-kór gyógykezelésében előnyös több különböző szert egymást követően alkalmazni, sokszor terápiás ciklusok alkalmazása is szükséges lehet. Sok esetben egyidejűleg kell két különböző gyógyszert alkalmazni, amelyek közül az egyik a kezelés alapvető gyógyszerének minősül, míg a másik kiegészítő terápiás kezelés céljaira szolgál. Figyelembe veendő az is, hogy e kóros állapot rendszerint igen hosszú ideig tartó kezelést igényel, amelynek során az alkalmazott gyógyszerek váltogatása bizonyulhat előnyösnek. A fenti okokból elsőrendű fontossággal rendelkeznek az újabb Parkinson-ellenes gyógyszerek iránti kutatások. így a találmány szerinti új vegyületek is igen értékes módon növelik a rendelkezésre álló gyógyszerek választékát és számos esetben egyedül vagy más hasonló hatású szerekkel kombináltan történő alkalmazásuk nagymértékben fokozhatja a gyógykezelés eredményességét. A huzamosabb kezelés során már a hatástalanná váló szerek helyettesítésére is igen jól felhasználhatók az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói. Bár a találmány szerinti új vegyületek farmakológiái spektruma igen hasonló az ismert 1-amino-adamantánéhoz, az (I) általános képletű vegyületek gyógyászaidag elfogadható savaddíciós sóival végzett farmakológiai kísérletek során bebizonyosodott, hogy jelentős különbségek is mutatkoznak e kétféle vegyület-típus hatásában. így például az ugyanolyan mértékű terápiás hatás elérésére elegendő adag a találmány szerinti vegyületek esetében számottevően messzebb esik a toxikus adagtól, mint az 1-amino-adamantán esetében. így tehát az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak terápiás alkalmazása jóval biztonságosabb, mint az i-amino-adamaníáné. A találmány szerinti vegyületek sorában különösen előnyösnek bizonyult az 1,1-di-n-propil-n-butilamin valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós só, például hidroklorid vagy savanyú fumarát alakjában. Ennél a vegyületnél még további igen jelentős előnyöket is tapasztaltunk az 1-arnino-adamantánhoz viszonyítva. így például megállapítottuk, hogy az említett előnyös vegyület nem okoz a legnagyobb terápiás adagokban sem káros tüneteket az elektrokardiogrammon, míg az 1-amino-adamantán kutyákon már 5 mg/kg adagban injektálva kardiális arritmiát okoz, ventrikuláris extraszisztolés hatás következtében. Azt is tapasztaltuk, hogy ez az előnyös vegyület nem fokozza a norepinefrin perifériás hatásait és nem mutat ganglioplegiás hatásokat, míg az 1-amino-adamantánról ismeretes, hogy fokozza a perifériás adrenerg hatásokat és emellett ganglioplegiás hatása is van. Az említett különösen előnyös vegyület mentes az 1-amino-adamantán esetében tapasztalt káros mellékhatásoktól és ezért nem vált ki kardiális zavarokat, továbbá nem okoz rendellenességeket az artériás vérnyomás terén sem. Ugyancsak mentesek a találmány szerinti vegyületek, különösen pedig a fent említett előnyös vegyület az egyéb típusú parkinsonizmus-ellenes szerek, mint a dietazin, benztropin és hasonló fentebb említett káros mellékhatásaitól, minthogy a találmány szerint előállítható szerek nem mutatnak antikolinerg hatásokat és így nem okoznak például száj-szárazságot, optikai akkomodácio-zavarokat és hasonló nem kívánatos tüneteket sem. További előny, hogy az említett előnyös vegyület esetében egyáltalán nem tapasztalható emetikus (hányást okozó) hatás és az elektrokardiogrammon kimutatható mellékhatások (kardiális arritmia) sem, mind igen gyakran az L-dopa esetében. A találmány szerinti új vegyületekkel végzett farmakológiai kísérletek eredményeképpen tehát megállapítható, hogy ezek a szerek igen előnyösen alkalmazhatók a Parkinson-kór gyógykezelése, valamint a neuroleptikumok által kiváltott extrapiramidális zavarok korrigálása terén. I. A rezerpin és a neuroleptikumok által kiváltott katatónia gátlása (dopaminerg tulajdonságok). I. A rezerpin-katatónia gátlása. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
