173890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-butil-amin-származékok előállítására
3 173890 4 vivo görcsoldó hatása csak rendkívül toxikus dózisokban jelenik meg. Az in vivo farmakológiai vizsgálataink azt mutatták, hogy az 1.1-di-n-propil-n-butil-amin bázis, hasonlóan a találmány szerinti savaddíciós sókhoz, befolyásolja a Parkinson-kórt és a neuroleptikumok által kiváltott extrapiramidális zavarokat. Ugyanakkor bebizonyosodott, hogy azokban a dózisokban, amelyekben az 1,1 -di-n-propil-butil-amin ilyenfajta hatást kifejt (ezek lényegesen kisebbek a toxikus dózisoknál), a vegyület görcsoldó hatása nem mutatható ki. Mindezek alapján arra a következtetésre juthatunk, hogy az 1,1-di-n-propil-n-butil-amin gyógyászati célokra történő alkalmazhatóságát korábban nem támasztották alá. Meglepő módon azt találtuk, hogy (I) általános képletű vegyületck, közöttük az 1,1-di-n-propil-n-butil-amin gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói igen specifikus hatást fejtenek ki a Parkinson-kór kezelésénél és a neuroleptikumok által kiváltott extrapiramidális zavarok kiküszöbölésénél. A találmány szerinti savaddíciós sóknak ez 3 hatása lényegesen felülmúlja az 1,1-di-n-propil-n-buíil-amin bázisnál megfigyelt ilyen jellegű hatásokat. Fokozottan áll ez az 1,1-di-n-propil n-butil-hidrokiorid és -hidrogénfumarát esetén. Az (I) általános képletű n-butil-amin-származékok savaddíciós sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű izocianátot vagy N-formü-amint, ahol R. és R- jeleníése a fenti, A jelentése —N=C=0 vagy —NHCHO csoport, alkalmas közegben egy' erős savval, előnyösen sósavval vagy kénsavval kezeiünk, és kívánt esetben a kapott savaddíciós sóból alkálifémhidroxiddal a szabad bázist felszabadítjuk és szervetlen vagy szerves savval gyógyászati szempontból elfogadható másmilyen savaddíciós sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyület erős savval történő kezelését célszerűen 15-100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50—90 °C között végezzük. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek különböző módszerekkel állíthatók elő például az alábbi módokon: a) Az olyan (II) általános képien! vegyületek, amelyekben A egy -N=C=0 csoportot képvisel, előállíthatok valamely (III) általános képletű acetainid-származékból — ahol Rí és R2 jelentése a fentivel egyező - klórral vagy brómmal alkalikus közegben, például vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldatban való reagáltatás útján. b) Az oly (II) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek A helyén egy -NH-CO—H csoportot tartalmaznak, a (IV) általános képletű vegyületekből — ahol Rí és R2 jelentése a fentivel egyező - kiindulva állíthatók elő, valamely alkálifém-cianiddal, mint kálium- vagy nátrium-cianiddal valamely sav, például kénsav jelenlétében történő reagáltatás útján. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása a megfelelő savakból vagy előnyösebben ezek halogenidjeiből, vízmentes ammóniával való reagáltatás útján történhet. Az említett savak a megfelelő alkoholokból állíthatók elő, kénsavas közegben hangyasavval történő reagáltatás útján. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek már ismert anyagok, vagy pedig önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok, például a megfelelő ketonnak valamely vízmentes éterben, például tetrahidrofuránban valamely szerves lítiumvegyülettel való reagáltatása útján. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő butil-amin-származékok gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajjdonságokkai rendelkeznek, amelyek alapján ezek a vegyületek ember- és állatgyógyászati célokra használhatók fel. E vegyületek elsősorban központi nor-adrenerg és központi dopaminerg tulajdonságokat mutatnak. Az utóbbi tulajdonságok abban nyilvánulnak meg, hogy ezek a vegyületek gátolják a rezerpin áltat kiváltott illetőleg neuroleptikus szerek által okozott katatónia és katalepszia fellépését. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóival végzett farmakológiai kísérletek azt mutatták, hogy az 1,1-di-n-propil-n-butilamin-hidroklorid igen jelentős mértékű farmakológiai aktivitással rendelkezik, s hatásuk meghaladja a megfelelő szabad bázisokét. Különösen meglepő és váratlan azonban az, hogy az 1,1-di-n-propil-n-butilamin-hidrogénfumarát még jelentősen nagyobb mértékű aktivitást mutat, mint a megfelelő hidroklorid. Azt találtuk, hogy az említett hidrogénfumarát 20—40%-kal hatásosabb a megfelelő hidrokloridnál a rezerpinnel illetőleg neuroleptikus szerekkel kiváltott katatónia gátlása terén. Emellett azt is megfigyeltük, hogy az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói olyan adagokban, amelyek teljesen meggátolják a neuroleptikus szerek által kiváltott katatónia és katalepszia fellépését, nem befolyásolják patkányon a neuroleptikus szerek antiamfetamin-hatását és ugyancsak nem befolyásolják kutyákon az említett szerek antiapomorfin-hatását. Emellett az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói kutyákon nem okoznak emetikus hatást az alkalmazás szempontjából tekintetbe jövő legnagyobb adagokban sem, emellett kolinolitikus hatásuk sincs. Az említett farmakológiai tulajdonságok alapján az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói előnyösen alkalmazhatók a Parkinson-kór gyógykezelésére, valamint a neuroleptikus szerek által okozott extrapiramidális zavarok ellen. A Parkinson-kór oly idült, progresszív kóros állapot, amelyet különösen a thalamus dopamin-hiánya jellemez és amelynek tüneteiként akinézia, rigidités és tremor jelentkeznek szemmel is látható módon. A Parkinson-szindroma gyógykezelésére már sokféle szer alkalmazását javasolták. Az ilyen szerek legtöbbnyire központi antikolinerg szerek voltak, amelyek perifériás antikolinerg hatásokkal is rendelkeztek. A javasolt szerek között voltak természetes eredetű anyagok, például az atropin, továbbá szintetikusan előállított szerek, mint a 10-( 2-dietilarnino-etil)-fentiazin (nemzetközi szabad elnevezéssel: diethazin), a 3-difenilmetoxi-tropán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
