173879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolil-, illetve tatrazolilalkil-imidazol- és benzimidazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 173879 6 szabad nitrogénhidrogén-savval olyan I, illetve II általános képletű termékekké, amelyekben a tetrazol-gyűrűn R4 hidrogénatomot jelent, és amelyeket adott esetben szokásos alkilező- vagy aralkilező-szerekkel az R4 helyen alkilezünk vagy aralkilezünk, majd izolálunk. Fiziológiásán elviselhető savak addíciója útján a megfelelő savaddíciós sókat, vagy ha R4 hidrogénatomot jelent, ehelyett az alkálifém-, alkáliföldfém-, amin- vagy az ammónium-sókat állíthatjuk elő. A III általános képletű ciano-vegyületek ezen találmány szerinti, egylépéses, tetrazolokká való átalakítását például oly módon hajthatjuk végre, hogy a nitrogénhidrogén-savat külön előállítjuk és ezt követően a ciáno-komponenst cikloaddíciónak vetjük alá valamely alkoholban, aromás szénhidrogénben vagy a következőkben megnevezett aprotikus oldószerek valamelyikével készült oldatban, zárt edényben, emelt, például 80-tól 150°C-ig, előnyösen 100 és 150 °C közötti hőmérsékleten. Alkoholokként például alkalmazhatunk egyértékű, 1-6 szénatomos alkoholokat, mint a metanolt, etanolt, a propanolokat, butanolokat, pentanolokat és hexanolt, és aromás szénhidrogénekként pedig például a benzolt, toluolt és xilolt. A nitrogénhidrogén-sav-oldatok előállításáról le is mondhatunk, és a ciano-vegyületeket nehézség nélkül reagáltathatjuk visszafolyatás közbeni melegítéssel az alkálifém-azidokkal, például a nátrium-aziddal, jégecetből és egy alkoholból készült keverékekben. Mindkét foganatosítási mód esetében a reakció időtartama néhány napot tehet ki. Ammónium-azidot és/vagy nitrogénhidrogén-savat különösen előnyösen nátrium-azidból és erős savak ammónium-sóiból, például ammónium-bromidból, előnyösen ammónium-kloridból állítunk elő in situ, és ezt reagáltatjuk a ciano-vegyületekkel 2-24 órán át — jó kitermeléssel — tetrazolokká. Ehhez az átalakításhoz előnyösen aprotikus oldószereket, különösen dimetilformamidot, de dimetilszulfoxidot is alkalmazhatunk, amelyek a szervetlen azidokat figyelemreméltó mértékben oldani képesek. Ezt a reakciót 80-150 °C, előnyösen azonban 100—130°C-os hőmérsékleteken hajtjuk végre, és savakkal, mint a szulfonsavak, fölös nitrogénhidrogén-sav vagy a Lewis-savak, például a bórtrifluorid vagy az alumínium-klorid, erősen katalizáljuk. A végtermékek izolálása nem okoz semmi nehézséget, a szervetlen sókat lehűlés után szűréssel eltávolítjuk, csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk az oldószert és a maradékot közvetlenül, vagy sóvá való átalakítás után egy megfelelő oldószerből kristályosítjuk. E célra például a víz, az alkoholok, a karbonsav-észterek és -amidok, éterek, ketonok, nitrilek és szulfoxidok jönnek számításba egymagukban vagy keverékeik formájában. A kiindulási anyagként szolgáló III általános képletű ciano-vegyületeket nem kell mindig kész vegyületként a reakcióelegybe beadni, hanem különböző, az irodalomból ismert kiindulási anyagból is elő lehet állítani, például a megfelelő imidazol-aldehidből és nitrogénhidrogén-savból (Schmidt-átrendeződés), vagy egy aldoximból, például forró dimetilformarnidban végzett dehidratálással. Eközben nem szükséges a nyert ciano-vegyületet izolálnunk, rögtön - akár oldatban is, például in statu nascendi — közvetlenül átalakíthatjuk tetrazollá. A tetrazol-gyűrű alkilezésére a szokásos aikilezőszerek alkalmasak, mindenek előtt az alkilhalogenidek és a dialkilszulfátok, amikor is rendszerint a tetrazol-származék alkálifém- vagy alkáliföldfémsójából indulunk ki, de alkalmas alkilezőszerek a diazoalkánok is, például a diazometán, diazoetán, diazopropán vagy diazobután, amelyekkel az alkilezést megfelelő szerves oldószerekben hajtjuk végre. Különösen bevált az alkoholos oldatban való reagáltatás. Diazoalkános alkilezésnél az alkoholos imidazol-származék-oldat, amelyhez az éteres diazoalkán-oldatot hozzáöntjük, például —10 és mintegy + 30 °C közötti hőmérsékleten, alárendelt mennyiségű, például 10 térfogatszázaléknyi vizet tartalmazhat, az ossz oldószermennyiségre vonatkoztatva. Rendszerint az összes találmány szerinti eljárásváltozat során az I és II általános képletű, 1- és 2-helyzetben szubsztituált termékek keverékei keletkeznek, amelyeket a szokásos elválasztási eljárásokkal, például frakcionált desztillációval, frakcionált kristályosítással és/vagy preparatív oszlopkromatográfiával választunk el egymástól. Az I és II általános képletű vegyületek, amelyekben R1 hidrogénatomot jelent, azokból a találmány szerinti termékekből is nyerhetők, amelyekben R1 egy lehasítható csoportot jelent. A könnyen lehasítható csoportra példa az alkoximetil- és az aralkoximetil-csoport, előnyösen a metoximetil- és a benziloxi-metil-csoport, amelyeket például hidrolitikusan lehasíthatunk, további példa a benzil-csoport, amelyet például nátriummal folyékony ammóniában, vagy előnyösen katalitikusán aktivált hidrogénnel hidrogenolitikusan hasítunk le. Az I és II általános képletű vegyületekből a fiziológiásán elviselhető sók előállítása önmagában ismert módon történik. Stabil, nem toxikus savaddíciós sók képzésére alkalmazhatunk mind szervetlen, mind szerves savakat, például hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat és p-toluolszulfonsavat. Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben R4 hidrogénatomot jelent, bázikus reagensekkel, mint amilyenek a hidroxidok, alkoholátok, karbonátok és hidrogénkarbonátok, stabil, nagyrészt vízoldható alkálifém- és alkáliföldfémsókat képeznek. Speciális szerves bázisokkal is, például etanolaminnal, dietanolaminnal, trisz(hidroximetil)-aminometánnal vagy N-metilglukaminnal, előállíthatok vízoldható, csaknem semleges kémhatású sók. A találmány szerinti I és II általános képletű új vegyületek, és a fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik farmakológiai sajátságaik alapján gyógyszerként nyerhetnek alkalmazást, amikor is ezeket alkalmas hordozóanyagokkal és segédanyagokkal elkeverve adjuk be. A találmányhoz tartozik ezért azon gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is, melynek során a találmány szerint előállított vegyületek közül legalább egyet és/vagy ezek sóját emberek vagy állatok kezelésére alkalmas, és ezen vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítménnyé készítünk ki. A készítményekben a találmány szerint előállított ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
