173879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolil-, illetve tatrazolilalkil-imidazol- és benzimidazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 173879 8 gyületek rendszerint szokásos, gyógyászatilag alkalmas hordozó- és töltőanyagokkal együtt szerepelnek. A készítményeket orálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk, de az orális alkalmazás előnyös. Az alkalmas galénuszi kikészitési formák például a granulátumok, a porok, a tabletták, a kapszulák, például mikrokapszulák formájában, a szuppozitóriumok, a szirupok, az emulziók, a szuszpenziók, a cseppek vagy az injektálható oldatok, valamint a késleltetett hatóanyag-leadású készítmények. Gyakran alkalmazott hordozóanyagokként például a magnézium-karbonátot, a különböző cukrokat vagy keményítőket, a cellulóz-származékokat, a zselatint, az állati és növényi olajokat, a polietilénglikolokat és az oldószereket nevezzük meg. A készítményeket előnyösen adagolási egységek formájában állítjuk elő, amikor is minden egység a hatóanyag egy meghatározott dózisát tartalmazza. Különösen a tabletták, kapszulák, szuppozitóriumok és ampullák az alkalmas adagolási egységek példái. Minden adagolási egység egészen 1000 mg-ig tartalmazhat aktív komponenst, előnyösen azonban 10-200 mg-ig tartalmaz. A purinanyagcserezavarok (lásd I. táblázat) terápiájára célszerűen az emberen mutatott hatásosság függvényében 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmazó dózisokat adunk testsúlykilogrammonként, előnyösen 1-5 mg/kg a dózis. Ezt a dózist beadhatjuk egyszerre, vagy elosztott adagok formájában is. Egy 70 kg-os felnőtt részére a napi dózis így 7 és 7000 mg közé esik, előnyösen 100-500 mg. Meghatározott esetekben nagyobb vagy kisebb dózisokat is beadhatunk. Az I és II általános képletű vegyületek, valamint sóik egy különleges felhasználása egyéb alkalmas hatóanyagokkal, például antiflogisztikumokkal, analgetikumokkal, diuretikumokkal, vérnyomáscsökkentőkkel, görcsoldókkal, továbbá vitaminokkal és koffeinnel, kombinációban való alkalmazásában rejlik. A találmány szerinti I és II általános képletű vegyületek minden követelménynek, amelyet manapság egy jó antiurikopatikummal szemben támasztanak, eleget tesznek. Erős, nagyon kiegyenlített urikozurikus és hipourikémiás hatás mellett egyidejűleg a vesefunkciók kedvéző befolyásolását, mint a diurézis emelkedését, a szalurézis megnövekedését és az endogén creatinin kiválásának fokozódását figyeltük meg. Ezt a jó hatást a purinanyagcserére, ami megerősödött renális húgysavkiválásban, a húgysav májban történő újólagos szintézisének gátlásában és a húgysav-clearance-érték (vizelet-szint : szérum-szint) megnövekedésében jut kifejezésre, modell-szituációkban, hím Wistar patkányokon ki tudtuk mutatni a lipidanyagcserére, a kardiovaszkuláris rendszene és az intesztinális traktusra gyakorolt káros mellékhatások nélkül. A vegyületeket ezért a különböző purinanyagcsere-zavarokra, különösen a primer és szekunder köszvény kezelésére, terápiás szerként alkalmazhatjuk. Az I. táblázat összefoglaló áttekintést nyújt a számításbajöhető indikációs területekről. Civilizált országokban a felsorolt megbetegedések a férfi lakosság 2%-ánál és a női lakosság 0,2-0,7%-ánál lépnek fel. A megbetegedés-gyakoriság trendje növekvő tendenciát mutat. A hiperurikémiák terápiáját nem szabad csak a genuin anyagcsere-kisiklások szükséges korrekciójaként tekinteni, hanem sokkal inkább az arterioszklerotikus megbetegedések rizikófaktorai egyikének elhárításaként kell tekinteni. I. táblázat A hiperurikémia patofiziológiás okai A) Megnövekedett húgysav-szintézis a) Hiperprodukciós köszvény 1 — az újólagos szintézis megnövekedett aktivitása (például foszforibozilpirofoszfát -szintetáz) 2 — túltápláltság — megnövekedett kalóriabevitel b) Lesh-Nyhan-szindróma, genetikus enzimhiány: a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz hiánya c) Limfoproliferatív megbetegedések d) Citosztatikus kezelés e) A glükóz-raktározással kapcsolatos megbetegedések f) Sarlósejtes anémia B) A húgysav renális kiválasztásának csökkenése a) Minden vesemegbetegedés, amely a glomeruláris filtráció vagy a tubuláris szekréció csökkenéséhez vezet, különösen: 1. a veseműködés akut leállása (hemodialízis) 2. ólommérgezés 3. az A) pontban megnevezett hiperurikémia következményeként: interszticiális nefritisz kialakulása — a vese regulatorikus funkcióinak zavarai b) A kiválasztás kompetitiv gátlása egyéb szerves vegyületek vagy farmakonok által 1. tiazid-diuretikumok, paraaminohippursav, urikozurikumok kis dozírozásokban 2. laktacidózis 3. ketoacidózis 4. a glíkolén-raktározással kapcsolatos megbetegedés Anyagcsere vagy vérkeringési megbetegedések 1. lipidanyagcsere-za varok 2. diabétesz 3. hipertónia 4. koronária-szklerózis 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
