173877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindol-származékok előállítására
17 173877 18 dihexilkarbonát felhasználása esetén 5-klór-2 -[ 2 -(diet ilamino)-etil] -3 -fenil-izoindol - -1-karbonsav-hexilészt er-hidrokloridot (op.: 192 °C bomlás), diciklohexilkarbonát felhasználása esetén 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-ciklohexilészter-hidrokloridot (op.: 276 °C bomlás), bisz-(2-metoxi-etil)-karbonát felhasználása esetén 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-(2-metoxietil)-észter-hidrokloridot (op. 227 °C bomlás), állítunk elő. 5. példa 27,2 g (0,08 mól) 7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-l,4-benzodiazepin-3-karbonsav-etil észter és 480 ml dimetilformamid oldatát nitrogénatmoszférában — 10°C-on 0,33 mól nátriumhidriddel (13,3 g 55%-os ásványolajos diszperzió) elegyítünk és 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután —10 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten 27,2 g (0,16 mól) dietilaminoetilklorid-hidrokloridot adunk hozzá, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 3 órán keresztül 60 °C-on melegitjük. A reakcióelegyet lehűlés után keverés közben 4 liter jegesvízbe öntjük, 200 g nátriumkloridot adunk hozzá és a ragadós csapadékot dekantálással elválasztjuk, majd azonnal metilénkloridban oldjuk és a fénytől óvott szerves oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml éterben oldjuk, szűrjük, a szűrletet 180 ml 0,5 n sósavval elegyítjük és alaposan átkeverjük. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, majd a kikristályosodó hidrokloridot szűrjük, vízzel és éterrel mossuk, majd 200 ml metilénkloridban oldjuk. A vizes réteget elválasztjuk, a metilénkloridos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és részletekben 150 ml éterrel kezeljük. A kapott 5-ki ó r-2 - [ 2-(dietilamino) etil J-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter-hidroklorid 248-250 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 14,4 g. A fenti eljárással analóg módon a megfelelő alkilezőszerek felhasználásával az alábbi izoindolszármazékokat állítjuk elő: 3-dietilamino-l -propilklorid felhasználásával 5-klór-2-[3-(dietilamino)-propil]-3- -fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter-hidrokloridot (op.: 203-206 °C, bomlás), 2-diizopropilamino-etilklorid felhasználása esetén 5-klór-2-[2-(diizopropilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-l -karbonsav-etilészt er-hidrokloridot (op.: 237—239 °C bomlás), etilbenzilamino-etilklorid felhasználásakor 2-[2-(etilbenzikrnino)-etil]-5-klór-3- -fenil-izoindol-1 -karbonsav-etilészter-hidrokloridot (op.: 210-213 °C bomlás), állítunk elő. Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 27,2 g (0,08 mól) 7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-karbonsav-etil észtert 27,2 g (0,16 mól) N-(2-klóretil)-pirrolidin-hidrokloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet lehűlés után 4 liter jegesvízbe öntjük. Ezután 200 g nátriumkloridot adunk hozzá és a kiváló terméket azonnal kloroformmal extraháljuk. A fénytől védett szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éterben felvesszük, szűrjük, a szűrletet fölös mennyiségű 0,5 n sósavval rázatjuk. Az átlátszó vizes fázist 2 n ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a felszabadított bázist kloroformmal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 700 g kovasavgélen kromatografáljuk és étilacetáttal eluáljuk. A homogén frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot éterben felvesszük és fölös mennyiségű éteres sósavval elegyítjük. A kiváló hidrokloridot szűrjük, éterrel mossuk és metilénklorid-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 5-klór-3-fenil-2-[2-(l-pirrolidinil)-etil]-izo indol-1 -karbonsav-etilészter-hidroklorid 187—190 °C-on olvad. Kitermelés: 11,5 g. A fenti eljárással analóg módon a megfelelő alkilezőszerek felhasználásával az alábbi izoindol-származékokat állítjuk elő: dimetilaminoetilklorid felhasználásakor 5-klór-2-[2-(dimetilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-etil észt er-hidrokloridot (op.: 192—194 °C bomlás), 2-klór-l -dimetilamino-propán felhasználásakor 5 -klór-2 -[ 2 -(dimetilamino)-propil ]-3 - -fenil-izoindol -1 -karbo nsa v-et ilészt er - -hidrokloridot (op.: 251-253 °C bomlás) állítunk elő. 6. példa 7. példa Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 14,3 g (0,03 mól) 7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-karbonsav-izopropilészter és 13,6 g (0,08 mól) dietilaminoetilklorid-hidroklorid reakciójával szilárd nyersterméket kapunk, melyet metilénklorid-éter elegyből átkristályosítunk. A kapott 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3- -fenil-izoindol-l-karbonsav-izopropilészter-hidroklorid 256—260 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 4,7 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 500 ml 2-propánok 14 g (0,25 mól) nátriummetiláttal elegyítünk, a képződő metanolt az elegy fele térfogatra történő bepárlásával eltávolítjuk és a kapott szuszpenziót 250 ml metilénkloriddal hígítjuk. Ezután 34,2 g (0,1 mól) 7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5 -fenil-1 H-l ,4-benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert adunk hozzá és 40 percen át 25 C-on keverjük. A narancsvörös oldatot jégecet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
