173877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindol-származékok előállítására
9 173877 10 formamidban vagy dimetilszulfoxidban stb.) reagál - tatliatjuk. Az (la) általános képletű amin feleslege egyúttal savmegkötőszerként is szolgálhat. A reakciót célszerűen kb. 0—50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. Az (la) általános képletű vegyületek N-szubsztitúcióját előnyösen valamely Rí 2X általános képletű vegyülettel végezhetjük el (mely képletben Ri2 jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, hidroxialkil-, alkoxialkílvagy aralkil-csoport és X jelentése a fent megadott). Az (la) általános képletű vegyületeket a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal hangyasav jelenlétében vagy katalitikus hidrogénezés közben történő reagáltatással a megfelelő, R5 és R6 helyén hidrogénatomot, alkil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil- vagy fenilalkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté — ahol Rs és R6 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű — alakíthatjuk. Az eljárás h) változata szerint valamely (XI) általános képletű vegyületből a védőcsoportot önmagukban ismert módszerekkel hasítjuk le. Az acil- vagy karboxi-védő-csoportot savas vagy lúgos hidrolízissel (például etanolos sósavval, nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal (kb. 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hasíthatjuk le. A karbobenzoxi-csoportot például brómhidrogénsawal jégecetben vagy katalitikus hidrogénezéssel hasíthatjuk le. A benzil-csoportot előnyösen hidrogenolitikus úton hasíthatjuk le. Az eljárás i) változata szerint a (XII) általános képletű vegyületek redukcióját önmagában ismert módon elektrofil hidrid-redukálószerekkel (például liboránnal, diizobutilalumíniumhidriddel stb., előíyösen diboránnal) végezhetjük el. A redukciót ners szerves oldószerben (például valamely éterben vagy szénhidrogénben előnyösen dietiléterben vagy tetrahidrofuránban) kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegű anyagok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatók. A sóképzéshez szerves savak (például oxálsav, citromsav, ecetsav, tejsav, maleinsav, fumársav, aszkorbinsav, szalicilsav és borkősav) vagy szervetlen savak (például sósav, hidrogénbromid, kénsav vagy foszforsav stb.) alkalmazhatók. A Z helyén —OR csoportot tartalmazó (II) általános képletű kündulási vegyületek [(Ha) általános képletű vegyületek] előállítását az A-reakciósémán és a Z helyén —NR7R8 csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületek [(Ilb) általános képletű vegyületek] előállítását a B-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben R, Rí, R2, R3, R4, R7 és Rg jelentése a fent megadott, R7’ és Rg’ jelentése egymástól függetlenül alkil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, alkoxialkilvagy fenilalkil-csoport. A (XIII) általános képletű o-benzoil-benzaldehidek ismert vegyületek [J. Org. Chem. 33, (1968), 2874] vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő. Az A-reakcióséma első lépésében egy (XIII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon kéksavval vagy nátrium- vagy káliumcianiddal ásványi sav (például kénsav) jelenlétében a megfelelő (XIV) általános képletű ciánhidrinné alakítunk. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint a (XIII) általános képletű vegyületet előbb biszulfit-addíciós vegyületté alakítjuk, melyet ekvivalens mennyiségű nátriumcianiddal kezelünk. A második lépésben egy (XIV) általános képletű ciánhidrint önmagában ismert módon egy (XV) általános képletű 1-ciano-izobenzofuránná ciklizálunk. A reakciót például szervetlen savval (például sósavval) vagy szerves savval (például jégecettel) történő kezeléssel 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (XV) általános képletű izobenzofuránt önmagában ismert módon a megfelelő iminoéteren keresztül egy (XVI) általános képletű észterré alakítjuk. A reakciót például oly módon végezhetjük el, hogy az 1-ciano-izobenzofuránt alkoholos sósavval szobahőmérsékleten kezeljük, majd a kapott iminoétert észterré hidrolizáljuk. Az alkoholt természetesen az észtercsoportban levő R csoporttól függően választjuk meg. Az észtereket adott esetben egy kis szénatomszámú alkilészter átészterezésével ismert módon is előállíthatjuk. A kapott (XVI) általános képletű észtert önmagában ismert módon például enyhe oxidálószerekkel (például cériumsókkal mint például cériumammóniumnitráttal, cériumnitráttal vagy cériumszulfáttal, barnakővel vagy oxigénnel) megfelelő szerves oldószerben (például jégecetben) kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen visszafolyató iűtő alkalmazása mellett történő forralással a kívánt (Ila) általános képletű vegyületté oxidáljuk. A (XVI) általános képletű észter helyett a megfelelő (Via) vagy (XVIIa) általános képletű vegyületet is a fent ismertetett módon a (Ha) általános képletű dikarbonil-vegyületté oxidálhatjuk. A (Via) és (XVIIa) általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük. A (Ilb) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VIb), (XVIIb) vagy (XVIII) általános képletű vegyületek oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt a (XVI) általános képletű vegyületek oxidációjánál leírt oxidálószerekkel és reakciókörülmények között végezhetjük el. A (VI) általános képletű vegyületeket - melyekben Z jelentése -OR vagy -NHR7 csoport, azaz a (Via) és (VIb) általános képletű vegyületeket — a (XIX) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (mely képletben R!, R2, R3, R4 és R7 jelentése a fent megadott). Az eljárás során egy (XVIII) általános képletű vegyületet iners oldószerben (például dimetilformamidban, dimetilszulfoxid: ban, hexametilfoszforsavtriamidban stb.) adott esetben egy CO(OR)2 általános képletű vegyület (ahol R jelentése a fent megadott) jelenlétében erős bázissal (például nátriumhidriddel, kálium-tercier butiláttal stb.) reagáltatjuk. A reakciót előnyösen -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 50—80 °C-on nitrogén atmoszférában végezhetjük el. Amennyiben a reakciót egy szénsav5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
