173877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindol-származékok előállítására
33 173877 34 elegyhez —5 °C-on egyszerre 62 g (0,24 mól) l,5-dibróm-3,3-dimetil-pentánt adunk, a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 18 órán át 60 °C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 4 liter jegesvízbe öntjük, 200 g nátriumkloridot adunk hozzá, a kiváló terméket azonnal metilénkloriddal extraháljuk. A fénytől védett szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos maradékot 1000 g kovasavgélen kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk, az eluátumot fénytől védjük. A homogén frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott 2-(5-bróm-3,3-dimetil-pentil)-5-klór - 3-fenil-izoindol-l -karbonsav-etilészter 87—88 °C-on olvad. 27. példa 5,2 ml (60 millimól) izopropilamin és 25 ml metanol oldatát 4 ml (20 millimól) 5 n metanolos sósavval elegyítjük. Argon-atmoszférában 20—25 °C-on egymás után 3,85 g (10 millimól) 5-klór-2-(4-oxo -pent il)-3 -fenil-izoindol-1 -karbonsa v-etilésztert és 0,4 g (6 millimól) nátriumcianobórhidridet adunk hozzá és 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk, egy órán át szobahőmérsékleten keverjük majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot jég hozzáadása közben 1 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A nátriumszulfát felett szárított extraktumokat bepároljuk és az olajos maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és 40 :10 :1 arányú etilacetát-tetrahidrofurán-trietilamin eleggyel eluáljuk. A homogén frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk és fölös mennyiségű éteres sósavat adunk hozzá. A kiváló hidrokloridot szűrjük, éterrel mossuk. Acetonos átkristályosítás után 183—185 °C-on bomlás közben olvadó 1,9 g 5-klór-2-[4-(izopropilamino)-pentil]-3-fenil-izoindol-1 -karbonsav-etilésztert kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 24,0 g (0,08 mól) 5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter és 480 ml dimetilformamid oldatát argon-atmoszférában —10 °C-on 0,16 mól nátriumhidriddel (7,2 g 55%-os ásványolajos diszperzió) elegyítünk és 30 percen át jégfürdőn keverjük. Ezután 0 °C-on 26,5 g (0,16 mól) 2-(3-klór-propil)-2-metil-l,3-dioxolánt adunk egyszerre hozzá, további 1 órán át 20—25 °C-on keverjük és 2 órán keresztül 140°C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 4 liter jegesvízbe öntjük, 200 g nátriumkloridot adunk hozzá, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml etanollal eldörzsöljük, ekkor a reagálatlan kiindulási anyag kikristályosodik, szűrjük és éterrel mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a visszamaradó ragadós maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott 5-klór-2-[3-(l,4-dioxolán-2- il)-pentil]-3-fenil-izoindol-l -karbonsav-etilészter 100—101 °C-on olvad. 8 g 5-klór-2-[4-(l,3-dioxolán-2-il)-pentil]-3-fenil-izoindol-1-karbonsa v-etilészternek 40 ml dioxán és 10 ml víz elegyével képezett szuszpenzióját 2 ml tömény sósavval elegyítjük és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk. A szerves fázist 2 n nátriumkarboriát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott 5-klór-2-(4-oxo-pentil)-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-etilészter 93—94 °C-on olvad. Aceton-hexán elegyből történő kristályosítás után 94—95 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk. 28. példa 4.36 g (10 millimól) 5-klór-2-/3-[(metilszulfonil)-oxi]-propil/-3-fenil-izoindol-l -karbonsav-etilészter és 40 ml aceton oldatát 10 ml bisz-(2-metoxietil)-aminnal elegyítjük és 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban fele térfogatra bepároljuk és a maradékot éterben felvesszük. Etanolos sósavval történő megsavanyítás után a kikristályosodó hidrokloridot szűrjük, szárítjuk és metilénklorid-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 5-klór-2-/3- -(bisz(metoxietil)-amino]-propil/-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter-hidroklorid 120-122 °C-on olvad. Kitermelés: 3,0 g. A fenti eljárással analóg módon 4,36 g (10 millimól) 5-klór-2-/3-[metilszulfonil)-oxi]propil/-3-fenil-izoindől 1-karbonsav-etilészter és 10 ml ciklohexilamin reakciójával nyers hidrokloridot kapunk melyet etanolból átkristályosítunk. A kapott 2-[3-(ciklohexilamino)-propil]-5-klór-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-etilészter-hidroklorid 212-214 °C-on olvad (bomlás). 29. példa 4.36 g (10 millimól) 5-klór-2-/3-((metilszulfonil)-oxi]-propil/-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter és 25 ml hexametilfoszforsavtriamid oldatát 25 ml N-metil-anilinnel elegyítjük és 24 órán át 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 250 ml jegesvízzel kezeljük. A ragadós csapadékot metilénkloridban felvesszük, és az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 150 g kovasavgélen történő kromatografálással (Brockmann aktivitás I) és metilénkloridos eluálással tisztítjuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott 2,5 g 5-klór-2-[3-(N-metü-anilino)-propill-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-etilészter 108-110 4C-on olvad. Éter-hexán elegyből történő átkristályosítás után azonos olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
