173877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindol-származékok előállítására
31 173877 32 A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 7-klór-5-(3,4-diklór-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, dietilkarbonát és dietilaminoetilklorid-hidroklorid reakciójával szilárd nyersterméket kapunk melyet metilénklorid-éter elegyből átkristályosítunk. A kapott 5-klór-3-(3,4-diklór-fenil)-2-[2-(dietilamino)-etil]-izoindol-1 - karbonsa v-et ilészt er-hidroklorid 227—229 °C-on olvad (bomlás). 23. példa 24. példa A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,3-dihidro-l -metil-5-fenil-7-trifluormetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, dietilkarbonát és dietilaminoetilklorid-hidroklorid reakciójával szilárd nyersterméket kapunk melyet metilénklorid-éter elegyből átkristályosítunk. A kapott 2-[2-(dietilamino ) - et il ]-3-fenil-5-trifluor metil-izoindol-1 -karbonsa v-etilészter-hidroklorid 225—227 °C-on olvad (bomlás). 25. példa A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon 18,0 g (0,05 mól) 5-klór-3-fenil-izoindol-l - -karbonsav-benzilamid és 17,2 g (0,1 mól) dietilaminoetilklorid-hidroklorid reakciójával 9,4 g 5 -kl ó r - 2 - [ 2 -(dietilamino)-etil]-3 -fenil-izoindol-1 -karbonsav-benzilamidot állítunk elő. A termék etanolos átkristályosítás után 152—153 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk jlő: 36,1 g (0,1 mól) l-benzil-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on és 300 ml dimetilformamid oldatát argon-atmoszférában szabahőmérsékleten 0,11 g mól nátriumhidriddel (4,8 g 55%-os ásvány olajos diszperzió) elegyítünk. A reakcióelegyet előbb kb. 30 percen át 60 °C-on melegítjük, majd 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten, végül további 1 órán át 70 °C-on keverjük. Lehűlés után 10 ml vizet csepegtetünk hozzá és az elegyet 3 liter jegesvízbe öntjük. Ezután 100 g nátriumkloridot adunk hozzá, a kiváló terméket metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos maradékot 1000 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4 :1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. A homogén frakciókat egyesítjük, bepároljuk és kevés éterrel eldörzsöljük. Pelyhes zöldes 202—204 °C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-benzilamidot kapunk. Kloroformos átkristályosítás után az olvadáspont nem emelkedik. A fenti eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilamidból (op.: 237-240 °C bomlás), kiindulva 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilamidot (op.: 158-160 °C), 5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-izobutila midből (op.: 205-207 °C bomlás) kiindulva 5-klór-2-[2-(dietüamino)-etil]-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-izobutilamidot (op.: 161-163 °C), 5 -klór-3 -fenil-izoindol-1 -karbonsa v-(2 - -etoxietil)-amidból (op.: 145-147 °C) kiindulva 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-(2-etoxietil)-amidot (op.: 116—118 °C), 5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-ciklohexilamidb ól (op.: 211-213 °) kiindulva 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-l -karbonsa v-ciklohexilamidot (op.: 193-194 °C) állítunk elő. 26. példa 8,4 g (0,03 mól) ezüst-toluol-szulfonát és 80 ml acetonitril oldatát szobahőmérsékleten 9,5 g (0,02 mól) 2-(5-bróm-2,3-dimetil-pentil)-5-klór-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-etilészterrel elegyítjük és 3 órán át a fény kizárása mellett visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 200 ml etilénkloriddal 2—3 percen át főzzük. Lehűlés után az ezüstsót leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos tozilátot azonnal 80 ml acetonban oldjuk, 20 ml N-butil-metilaminnal elegyítjük és 17 órán át a fény kizárása mellett visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot forrón szűrjük és azonnal szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml éter és 100 ml víz között megosztjuk, az elválasztott éteres oldatot 60 ml 0,5 n sósavval elegyítjük és az elegyet jól összerázzuk. Jégfürdőn való lehűtés után a kikristályosodó hidrokloridot szüljük, vízzel és éterrel mossuk majd 80 ml metilénkloridban oldjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és éterrel részletekben négyszeres térfogatra hígítjuk. A kikristályosodó 6,9 g 2 -[ 5 -(butilmetilamino)-3,3-dimetil-pentil]-5-klór-3-fenil-izoindol-1 -karbonsa v-et ilészt er-hidroklorid 197— 199 °C-on olvad (bomlás). Metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után 198— 200 °C-on olvadó (bomlás) színtelen kristályokat kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 24 g (0,08 mól) 5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter és 480 nú dimetilformamid oldatát argon-atmoszférában -10°C-on 0,16 g nátriumhidriddel (7,0 g 55%-os ásványolajos diszperzió) elegyítünk majd 15 percen át jégfürdőn keverjük. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
