173824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-(4-hidroxifenil-glicin és szervetlen savakkal képzett savaddiciós sói sztereoszelektív előállítására
3 173824 4 ui.iii .1/ optikailag aktív származékokat újra vissza ki'll alakítani, másrészt pedig a rezolválás során kaiba vész a kiindulási anyagok több mint 50 s/a/aléka, mivel az L-izomer gazdaságilag értéktelen. Találmányunk alapját az a felismerés képezi, hogy a D-2-(4-hidroxifenil)-g}icin előállítása jóval kevesebb lépésben már eleve gazdaságosabban megoldható, ha a szintézis közti termékét, a DL-2-amino-2-(4-metoxifenil)-acetonitrilt választjuk optikai antipódokra. Az L-borkősawal nyert D - 2 - a m i n o- 2-(4-metoxifenil)-acetonitril-L-hemitartarát az irodalomból nem ismeretes új közbenső tennék. A DL-2-amino-2-(4-metoxifenil)-acetonitril rezolválására irányuló kísérleteink során azt a rendkívül meglepő tényt tapasztaltuk, hogy megfelelő körülmények között a keletkező diasztereomersók relatív mennyisége az elméletileg várt 50-50% helyett kb. 90—10% a D-2-amino-2-(4- -metoxifenil)-acetonitril-L-hemitartarát javára. E felismerésünk annál is inkább meglepő, mivel a szakirodalom tanúsága szerint más DL-2-amino-2- -fenil-acetonitril származékok borkősavas sóképzéssel csak mintegy 20-40% nyeredékkel választhatók szét diasztereomerekre. így például a szerkezetileg nagyon hasonló DL-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acetonitrilből a D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acetonitril-L-hemitartarát csak 24,3%-os nyeredékkel állítható elő a 165 026 számú magyar szabadalmi leírás (Chinoin, 1972) szerint. További veszteséget okoz, hogy a D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acetonitril-L-hemitartarát savas hidrolízise során a fenolos hidroxil- és a nitrü-csoport között már 40°C-os hőmérsékleten pdimerizációs reakció játszódik le és jelentős mennyiségű gyanta képződik. Felismerésünk meglepő voltát aláhúzza a 2 868 818 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás (Merck, 1959) is, mely a szerkezetileg ugyancsak hasonló DL-2-amino-2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-acetonitril borkősavas rezolválását írja le s a kívánt optikai antipódot 34—40% hozammal nyeri. Alkalmazott eljárásunk szerint ánizsaldehidből indulunk ki, kétfázisú vizes ammóniumhidroxid-apoláros szerves oldószer elegyben alkálifémcianid és ammóniumsó jelenlétében DL-2-amino-2-(4- -metoxifenil)-acetonitrilt állítunk elő, majd a két fázist elválasztjuk. Kísérleti munkánk során megállapítottuk, hogy a jó nyeredék eléréséhez nagy feleslegben kell ammóniumsókat alkalmazni. így moláris mennyiségű alkálifémcianid, például nátriumcianid mellett 1,5—2,5 mól ammóniumsó, előnyösen ammóniumklorid vagy ammóniumacetát szükséges. Ekkor a reakció nyeredéke — az analitikai vizsgálat szerint - 97,2%. A fenti módon kapott, racém 2-amino-2<4- -metoxifenil)-acetonitrilt tartalmazó apoláros oldószeres fázist L-borkősav poláros oldószeres oldatával reagál tatjuk. A találmány szerint apoláros oldószerként előnyösen benzolt, vagy valamilyen benzolhomológot, így toluolt vagy xilolt, vagy egy halogénezett benzolt, így klórbenzolt, vagy valamilyen halogénezett 1-4 szénatomos alkánt, vagy a fenti oldószerek degyét alkalmazhatjuk. Az L-borkősav oldására poláros oldószerként 0,2-10% víztartalmú poláros oldószerek jönnek tekintetbe. Ilyenek az aceton, az 1—4 szénatomos alkanolok vagy az 1-4 szénatomos alkánkarbonsavak, vagy ezek közül kettőnek homogén elegye. Igen jól alkalmazható a fenti víztartalmú metanol-aceton elegy. Jó eredmény eléréséhez 1 térfogat apoláros oldószerre 0,16—1 térfogat poláros oldószer alkalmazása célszerű. A pontos arány oldószer-páronként változik, így például toluol-metanol oldószer-pár esetén az arány 2:1, toluol-aceton esetén pedig 2,4 : 1. Ha a poláros oldószer 96%-os etanol, akkor 1 térfogat poláros oldószene 4,73 térfogat klórbenzol, vagy 1,84-2,36 térfogat xilol, vagy 2,28 térfogat toluol, vagy 1,05 térfogat széntetraklorid és 1,05 térfogat xilol, vagy 1,84 térfogat xilol és 1,31 térfogat benzol alkalmazása eredményez 56—85%-os kitermelést. A rezolválási reakciók anyalúgjából vizes ammónium-hidroxidos mosással eltávolítható a maradék borkősav (melyet kalciumsó formájában regenerálhatunk) a kapott oldatból savas kezeléssel DL- 2-(4-metoxifenil)-glicin és DL-2-(4-hidroxifenil)-glicin állítható elő. A D-2-amino-2-(4-metoxifenil)-acetonitril-L-hemitartarát savas kezelésével D-2-(4- -hidroxifenil)-glicint kapunk. A hidrolízishez főleg szervetlen savakat például kénsavat, foszforsavat, vagy halogénhidrogénsavakat illetve ezek keverékét alkalmazhatjuk. Hidrogénbromid oldatot alkalmazva egy lépésben végezhető el a diasztereomer só bontása, a nitril csoport hidrolízise és a demetilezési reakció. Eljárhatunk úgy is, hogy először sósavas hidrolízist alkalmazunk, a képződött D-2-(4-metoxifenil)-glicin sósavas sót kipreparáljuk, majd hidrogénbromid oldattal tovább kezeljük. Az optikai tisztaság is ebben az esetben a legmagasabb. További előny ennél az eljárásnál, hogy a D-2-(4-metoxifenil)-glicin sósavsó kipreparálása után kapott sósavas anyalúgot ammóniumhidroxiddal, illetve kalciumhidroxiddal kezelve kalciumtartarátot állíthatunk elő, amelyből a borkősav könnyen regenerálható. Eljárásunk fontos előnye, hogy igen kevés lépésből álló szintézis sorral kapjuk nagy optikai tisztaságban a kívánt vegyületet. Az egyes lépések nyeredéke magas, a rezolválási reakciónál egyetlen lépésben 80% körüli nyeredékkel kapjuk a hasznos izomert és kis mennyiségben a gazdaságilag kevéssé értékes racém vegyületet. Az eljárás egyszerű, könnyen kivitelezhető műveleti lépésekre osztható, ezért kiválóan alkalmas a nagyipar megvalósítására. Eljárásunkat az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa D- 2-Amino- 2-(4-metoxifenil)-acetonitril-L-hemitartarát előállítása 350 ml 25%-os ammóniumhidroxidban feloldunk 32,5 g (0,5 mól) káliumcianidot és 84,7 g (1,1 mól) ammóniumacetátot. Hozzáadunk 68 g (0,5 mól) ánizsaldehidet, 300 ml diklóretánt és 100 ml benzolt, majd az elegyet 4 órát 35—40 °C-on reagáltatjuk. A két fázist elválasztjuk, a szerves oldószeres fázist telített nátriumhidrogénszulfit 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
