173821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-3-amino-propán-származékok előállítására
17 173821 18 19a) 22 g 6-metil-3-piridinolt, 50 g káliumkarbonátot és 80 ml epiklórhidrint 500 ml acetonban 18-20 órán át keverés közben visszafolyatással forralunk. Ezután az oldhatatlan részeket leszívatással eltávolítjuk és a szűrletet 30-40° furdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. Az így kapott 3-(2’,3’-epoxi-propoxi)-6-metil-piridint további tisztítás nélkül használjuk fel. 20. példa a) 0,5 g nátriumhidrid 40 ml etilénglikoldimetiléterrel készített szuszpenziójához 4,9 g 5-hidroximetil-3-izopropil-2-fenil-oxazolidint adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 40—50°-on keverjük, majd 2,9 g 2-klór-6-metoxi-piridint adunk hozzá és 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A 2-[3-’-izopropil-2’-fenil-oxazolidinil-(5’)]- metoxi-6-metoxipiridin oldatát a 16. példa szerint hidrolizáljuk, anélkül, hogy a terméket izolálnánk. A fentiekhez hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: b) 2-[3’-izopropil-2’-fenil-oxazolidinil-(5’)]-metoxi-4-fenil-piridint 2-bróm-4-fenil-piridinből, c) 2-[3’-izopropü-2’-fenil-oxazolixinil(5’)]-metoxi-5-nitropiridint 2-klór-5-nitro-piridinből, d) 2-[3’-izopropil-2’-fenil-oxazolidinil-( 5 ’) ]-metoxi-3 -me til-piridint 2-klór-3-metil-piridinből, e) 2-[3,-izopropil-2’-fenil-oxazolidinil-(5’)]-metoxi-5-metilaminokarbonil-piridint 6-ldór-N-metilnikotinsavamidból. A 20e) példához a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 126 g foszforpentaldorid 300 ml toluollal készített szuszpenzióját 1 óra alatt 42 g 6-hidroxinikotinsavat adagolunk. A reakciókeveréket 3 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers kristályos bepárlási maradékot 200 ml kloroformban oldjuk és jeges hűtés közben 300 ml 16%-os abszolút etanolos metilamin-oldathoz csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 3 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etilacetátban oldjuk, 2 n nátriumkarbonát-ddattal mossuk és etanol-éter keverékéből átkristályosítjuk. Az ily módon izolált 6-klór-N-metilnikotinsavamid olvadáspontja 149-151°. 21. példa * 40 g nyers 2-[3’-izopropil-2’-fenil-oxazolidinil-(5’)]-metoxi-3-metilpiridint 150 ml etanolban oldunk és 3 órán át 20°-on 30 ml 6 n sósavval hidrolizáljuk, majd a 16. példa szerint feldolgozzuk, így kapjuk a 2-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-3-metilpiridint, amit golyóshűtővel 130—140°/0,02 torr forrásponton desztillálunk. A termék fumarátja 153-155°-on olvad meg (metanol-aceton keverékéből átkristályosítva). 22 g 2-[3’-izopropil-2’-fenil-oxazdidinil-(5’)]-metoxi-5-metil-aminokarbonil-piridint 200 ml etanolban ddunk és 30 ml 6 n sósavval 3-4 órán át 20°-on hidrolizáljuk, majd a 16. példa szerint feldolgozzuk, így kapjuk a 2-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)- 5 - metilaminokarbonil-piridint. Olvadáspont 118-120°. 22. példa 23. példa 25 g nyers 3-(2’,3’-epoxi-propoxi)-2-pirrolidino-karbonil-piridint, 350 ml izopropanólban oldunk és 150 ml izopropilaminnal 3 órán át visszafolyatással forraljuk. A maradékot bepároljuk és a 14. példa szerint feldolgozzuk. így kapjuk a 3-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-2-pirrolidino-karbonilpiridint, amelynek olvadáspontja 108-111° (etilacetát-éter keverékéből átkristályosítva). A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 2-pirrolidinilkarbonil-3-hidroxipiridint a 19a) példa szerint epiklórhidrinnel reagáltatunk. 24. példa 4,2 g 55%-os nátriumhidrid-diszperziót 150 ml dimetoxietánban előkészítünk és nitrogéngáz bevezetése közben 50 ml dimetoxi-etánban oldott 24,3 g 2-fenil-3-izopropil-5-hidroximetil-oxazolidint csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket 1,5 órán át 45 -on keverjük, majd 19,96 g 3-klór-6-morfolino-piridazint adunk hozzá és az elegyet 24 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután 15%-os sósavval 20°-on megsavanyítjuk és 2 órán át keverjük. A dimetoxietánt vákuumban 40°-on ledesztilláljuk és a sósavas maradékot éterrel extraháljuk. A savas fázist 5 n nátronlúggal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk, az extraktumot telített konyhasóoldattal mossuk és vattán szűrjük. Az így kapott extraktumot vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: kloroform-metanol 9:1). A terméket metilénklorid-éter keverékéből átkristályosítva 112-113° olvadásponttal kapjuk a 3-(3’ -izopropilamino-2’-hidroxipropoxi)-6-morfolino-piridazint. 25. példa 12,5 g 2-[3’-izopropil-2’-fenil-oxazolidinil-{5’)]-metoxi-pirimidint 60 ml 1 n kénsavban felveszünk, fél órán át forraljuk, majd lehűtjük, a kivált benzaldehidet éterrel extraháljuk, a leválasztott vizes fázist a kénsav semlegesítéséhez szükséges mennyiségű báriumhidroxid-ddattal elegyítjük és szűrjük. A szűrietet vákuumban bepároljuk és az így kapott olajat golyóshűtővel desztilláljuk. Csekély előpárlat után 140°/0,05 torr forrásponton kapjuk a : 2-(3’-izopropilamino- 2’-hidroxi-propoxi)-pirimidint színtelen olajos desztillátum alakjában. Kitermelés: 70%. Ennek hidrogénoxalátja 181-182°-on olvad (acetonból). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
