173821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-3-amino-propán-származékok előállítására
19 173821 20 13,3 g 2-(3’-p-tduolszulfoniloxi-2’-hidroxi-propoxi)-pirimidint 100 ml izopropanolban és 22 ml izopropilaminban oldunk és az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az illékony részeket vákuumban ledesztilláljuk, az olajos maradékot acetonnal felvesszük és 4 g, acetonban oldott oxálsavat adunk hozzá. így kapjuk a 2-(3:-izoprop ilamino- 2’-hidroxi-propoxi)-pirimidin-hidrogénoxalátot, amely metanol-acetön keverékéből átkristályosítva 181—182°-on olvad meg. A kiindulási anyagként szükséges 2-(3’-p-toludszulfoniloxi-2’-hidroxi-propoxi)-pirimidint a következőképpen állítjuk elő: 26a) 1,2 g nátriumhidrid 50 ml dimetoxietánnal készített szuszpenziójához 6,6 g 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanolt adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5,7 g 2-klór-pirimidint adunk hozzá. A reakciókeveréket 2 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot golyóshűtővel desztilláljuk. Csekély előpárlat után 200°/19 torr forrásponton desztillál a 2 - [ 2 ’, 2 ’ -dimetil-1 ’,3’-dioxolán-(4’) ]-met oxi-pirimi din színtelen olaj alakjában. 26b) 16 g 2-[2’,2’-dimetil-r,3’-dioxolán-(4’)]-metoxi-pirimidint 20 ml víz és 2 ml 2 n kénsav elegyében 15 percig forralunk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a sav semlegesítéséhez szükséges mennyiségű báriumhidroxid-ddatot adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó dajat golyóshűtővel desztilláljuk. A 2-(2’,3’-dihidroxi-propoxi)-pirimidin 180-190°/0,4 torr forrásponton desztillál színtelen olaj alakjában. 26c) 11,8 g 2-(2’,3’-dihidroxi-propoxi)-pirimidint 18 ml —10°-ra lehűtött piridinben oldunk és ebbe az ddatba 15 perc alatt keverés közben 13,6 g p-tduolszulfokloridot adagolunk. A reakciókeveréket 15 órán 0°-on tartjuk, majd jeget és keverés közben 20 ml 6 n sósavat adunk hozzá. Ezután az elegyet 2x150 ml metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumokat nátriumbikarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Sárgás daj alakjában kapjuk a 2-(3’-p-toluolszulfoniloxi-2’-hidroxi-propoxi)-pirimidint. 26. példa 27. példa A 14-23. példákban leírtakhoz hasonlóan állítható elő a következő vegyület: a) 3-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-2-(n-butilaminokarbonil)-piridin, op.: 65-67°, kitermelés: 73%. 28. példa 24—26. példákban leírtak szerint szintetizálhatok a következő vegyületek: 1. 2-(3 ’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-5-fenil-pirimidin, 2. 3-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-6-metoxi-piridazin, op.: 115—166°, 3. 3-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-6-klór-piridazin, op.: 98—99°, 4. 3-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-piridazin, op.: 91—93°. 29. példa 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk a szokásos módon az alábbi összetételben: összetétel: 2-(3’-terc-butil amino- 2-hidroxi-propoxi)-3-morfolino-pirazin 50 mg búzakeményítő 59 mg tejcukor 70 mg kolloid kovasav 10 mg talkum 10 mg magnéziumsztearát 1 mg 200 mg Előállítás: A 2-(3’-terc-butilamino-2’-hidroxi-propoxi)-3-morfolino-pirazint a búzakeményítő egy részével, a tejcukorral és a kolloid kovasavval elkeverjük és a keveréket szitán átnyomjuk, ekkor porkeveréket kapunk. A búzakemény kő egy tpvábbi részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítjük és a porkeveréket ezzel a csirizzel összegyúrjuk, amíg gyengén képlékeny masszát kapunk. A képlékeny masszát kb. 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, szárítjuk, és az így kapott száraz granulátumot mégegyszer szitán átnyomjuk. Ezután a maradék búzakeményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot hozzákeverjük és a keverékből törési vájattal rendelkező 200 mg súlyú tablettákat préselünk. A napi dózis kb. 75 kg testsúlyú melegvérűek esetében 1/2—4 tabletta, mimellett a megfelelő hatóanyag-dózis egyetlen, megfelelő összetételű tablettában is beadható. 30. példa 34 g 2-[3’-izopropil-2’-fenil-oxazdidinil-{5 ’)]-metoxi-4-metil-piridint 200 ml etandban oldunk, 60 ml 4 n sósavat adunk hozzá és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az ddószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kb. 200 ml vízben ddjuk. Ezt* az ddatot 100 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, koncentrált kálilúggal erősen meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, az ddószert ledesztilláljuk és így sötét színű dajat kapunk, amit golyóshűtővel 120- -130°/0,1 torr forrásponton desztillálunk. Az így kapott 2-(3’-izopropilanúno-2,-hidroxi-propoxi)-4- -metil-piridinhez metanolban ddott fél-ekvivalens mennyiségű fumársavat adunk, az ddatot vákuum-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
