173821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-3-amino-propán-származékok előállítására
23 173821 24 kezdeti hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot 140°/0,01 torr forrásponton desztilláljuk. Halványsárga olaj alakjában kapjuk az 5-aminometil-2-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-piridint. Kitermelés: 96%. 38. példa 28,7 g 2-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-5-nitro-piridint 300 ml metanolban oldunk és 3 g Raney-nikkel hozzáadásával szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort nitrogénatmoszférában kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott nyers 5-amino-2-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-piridint 150 ml diklórmetánban oldjuk és keverés közben 14,3 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Eközben az oldat a visszafolyatás hőmérsékletéig melegszik. Az anhidrid beadagolását befejezve a reakcióelegyet még 20—30 percig keverjük. Ezután az oldatot 90 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal kirázzuk, a szerves fázist összesen 200 ml 2 n sósavval extraháljuk, a savas vizes extraktumot kb. 10 g aktívszénnel kezeljük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott sötét színű olajat a lehető legkisebb mennyiségű vízben oldjuk és koncentrált nátronlúggal meglúgosítjuk. Az oldatot diklómetánnal extrahálva a nyers bázist különítjük el. Az 5-ace tami do-2-( 3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-piridint butanolból kristályosítjuk, olvadáspontja 138—141°. A hidroklorid olvadáspontja 204-206° (metanol-aceton keverékéből). 39. példa 25 g nyers 2-[3’-izopropil-2’-fenil-oxazolidinil-(5’)]-metoxi-5-{2’-aminoetil)-piridint 150 ml 4n kénsavban a 35. példa szerint reagáltatunk és feldolgozunk. így kapjuk a nyers 5-(2’-aminoetil)-2-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-piridint, a további reagál tatáshoz elegendő tisztaságban. Tiszta terméket előállíthatunk golyóshűtővel végzett desztillációval, 140—150°/0,005 torr forrásponton. 40. példa 12,4 g 5-(2’-aminoetil)-2-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-piridint 45 ml izopropanol és 45 ml víz keverékében ddunk és az oldathoz keverés közben 20-35°-on 5,4 ml klórhangyasavmetilésztert csepegtetünk, ha szükséges, jeges vízzel végzett hűtés közben. A reakcióelegyet még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk és a bepáriási maradékot kb. 30 ml vízben oldjuk. Az oldatot 20 ml etilacetáttal extraháljuk és a savas vizes fázist koncentrált nátronlúggal meglúgosítjuk. A kivált dajat diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk és az ddószert ledesztillálva kapjuk a 2-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-5- -(2’-metoxikarbonil-aminoetil)-piridint, amelyet kevés butanonból átkristályosítunk. Olvadáspont 97-99°. 9 41. példa a 40. példa szerint járunk el, de 5,4 ml klórhangyasavmetilészter helyett 8,9 ml klórhangyasav-n-butilésztert használva 5-(2’-n-butoxikarbonilaminoe til)-2-(3’-izopropil amino-2’-hidroxi-propoxi)-piridint állítunk elő, amelynek olvadáspontja (butanonból átkristályosítva) 93—95°, és 145-147° dvadáspontű semleges fumarátot képez. 42. példa A 41. példa szerint járunk el, de 5-(2’-aminoetil)-2-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-piridin helyett 14,1 g 5 -{2 ’-aminoetil)-3-klór-2-( 3 ’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-piridinből kiindulva a S-klór^-^’-izopropilamino^’-hidroxi-propoxij-S-^’-metoxikarbonilaminoetil)-piridint állítjuk elő, amelynek olvadáspontja 99-101° (éterből). Semleges fumarátjának olvadáspontja 178—180° (etanolból). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 279 g 2-hidroxi-5-piridinkarbonsavból előállított nyers 5,6-diklómikotinsavkloridot 3,2 liter vízben 185 g nátriumbórhidriddel F.E. Ziegler és J.G. Sweeny szerint [J. Org. Chem. 34, 3545 (1969)] 2,3-diklór-5-hidroximetilpiridinné redukálunk. Olvadáspont 72-75°. b) A 2,3-diklór-5-hidroximetil-piridint tionilkloriddal ismert módon 5-klórmetil-2,3-diklór-piridinné reagáltatjuk és ezt a vegyületet további tisztítás nélkül nátriumcianiddal reagáltatjuk [L.A. Carlson és tsai, Acta Pharm. Suecica 9, 411 (1972)]. Az így kapott 5,6-diklór-piridin-3-acetonitril olvadáspontja (éterből átkristályosítva) 72—75°. c) 85,5 g (5,6-diklór-2-piridin)-acetonitrilt 200 ml metanolban a 40a) példa szerint 65 ml koncentrált nátronlúgban 20 g Raney-nikkel jelenlétében 18,5 g nátriumbórhidriddel redukálunk. A kapott nyersterméket golyóshűtővel desztillálva kapjuk az 5-(2’-aminoetil)-2,3-diklór-piridint 95—115° fürdőhőmérsékleten és 0,08 torr nyomáson. d) 44,0 g 5-(2’-aminoetil)-2,3-diklór-piridint és 55 g 5-hidroximetil-3-izopropil-2-fenil-oxazolidint 500 ml 1,2-dimetoxietánban ddunk és az ddathoz 0—10° hőmérsékleten jeges hűtés közben, részletekben 12 g 55%-os nátriumhidrid-diszperziót adagolunk. Ezután a reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten és 16 órán át a visszafdyatás hőmérsékletén keverjük. A reakciókeveréket feldol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
