173807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(kis omega-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,1]-heptán-heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-származékok előállítására
15 173807 16 4. (—)-5-Endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilaminopropil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-hidroklorid [(—)-VIb képletű izomer hidrokloridja] 173,3 g (0,468 mól) (-)-VIb képletű izomert — a 3. pont termékét — feloldjuk 3,5 liter 95%-os etanolban és az oldatot csaknem forrásig hevítjük és hozzáadunk 475 ml, 0,988 mólos sósavas 95%-os etanolt (ez megfelel 0,468 mól sósavnak), majd jégben lehűtjük az oldatot. A kiváló színtelen kristályokat leszűrjük, 600 ml hideg 95%-os etanollal mossuk, és szárítás után 182,6 g, cím szerinti terméket kapunk, op. : 207—209 °C, [a]£s= -85,56 ° (c = 1,5, víz). Újabb átkristályosítás 95%-os etanolból nem változtat lényegesen sem az op. —, sema forgatóképességi értéken. II. A (-f)-Enantiomer előállítása 1. (+)-5-Endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilaminopropil)-biciklo[ 2,2,1 ]heptán-2,3-endo-díkarbonsavimid (—)-borkősavas-sója [(+)-VIb képletű izomer (—)-borkősavas-sója Az előzőekben ismertetett 1)2. lépés végén kapott etandos anyalúgot 0 °C-on tartjuk 90 órán keresztül, és így újabb kristályos anyag válik le, 237.2 g-nyi, amelynek az op.-ja 183—186 °C. A szürletet koncentrálva újabb 119,9 g-nyi kristályfrakciókat kapunk, amelynek op.-ja 168-177 °C. E két kristályfrakciót egyesítjük és az 1.3. pontban leírtak szerint etilacetát és vizes nátriumkarbonát közötti megosztásnak vetjük alá. így jutunk 221,4 g (+)- és (-)-izomer-keverékhez, amely keverék a (-t-)-izomerben dúsított, op.: 125- -129 °C. A (+)-izomerben dúsított keverék 221-4 g-ját (0,596 mólt) feloldjuk 3,5 liter, 40 ml vizet tartalmazó etanolban. Az oldatot forrásig hevítjük és keverés közben hozzáadunk 89,6 g (0,596 mól) (—)-borkősavat. A reakcióelegyet keverés közben csaknem forrásig hevítjük, majd 4 óra leforgása alatt lehűtjük 25 °C-ra. A színtelen kristályos anyagot leszűrjük, 500 ml hideg 95%-os etanollal mossuk, majd szárítjuk, és így jutunk 291,6 g (-t-)-enantiomer-borkősavas-sóhoz, op.: 157—161 °C, bomlás közben. Acetonitriles átkristályosítás után 247.2 g tisztított, cím szerinti sót kapunk, op.: 162-164 °C, bomlás közben. 2. (+)-5-Endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilaminopropil)-biciklo[ 2,2,1 ]heptán-2,3-endodikarbonsavimid [(+)-Vlb képletű izomer] Az előző 1. lépésnél kapott borkősavat-só 247.2 g-ját vizes nátriumkarbonát-ddattal elbontjuk és a felszabaduló (+)-enantiomert etilacetáttal extraháljuk az 1.3. pontban leírtak szerint. Az etilacetát elpárdogtatása után színtelen kristályok alakjában visszamarad. 171,6 g (+)-izomer, a cím szerinti termék, op.: 131-133°C, [<*]“= +77,74° (c = 1,89, etand). 3. (+)-5-Endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilamino-propil)-biciklo[ 2,2,1 ]heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-hidroklorid [(+)-VIb képletű izomer hidrokloridja] A fenti 2. lépés (+)-enantiomeijének 171,6 g-ját ekvivalens mennyiségű sósavgázzal telített etanollal kezeljük, az 1.4. pont szerint. Színtelen kristályokként kapunk 188,2 g, cím szerinti terméket, op.: 207-209 °C, [a]£>5 = +85,88° (c = 1,36, víz). N) módszer 5-Endo-hidroxi-N-(4-dimetilamino-butil)-biciklo[2,2,l ]heptán-2,3-endodikarbonsavimid (Ilik képletű vegyület) 15,2 g (0,144 mól) 5-endo-hidroxi-biciklo[ 2,2,1]heptán-2,3-endo-dikarbonsav-7-lakton (II) 100 ml vízmentes metilénkloridos ddatához 25 ml tionilkloridot és 3 csepp dimetilformamidot adunk. A reakcióelegyet 3 órát forraljuk keverés és visszafolyatás közben, majd lehűtjük 23 °C-ra és az ddószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó sárga dajat felvesszük 50 ml benzolban és vákuumban szárazra pároljuk. Halvány sárga szilárd anyaghoz jutunk, amelyet feloldunk 100 ml métilénkloridban, majd az oldathoz hozzácsepegtetjük 20 g (0,173 mól) 4-dimetilamino-butilamin 50 ml metilénkloridos ddatát. Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet 23 °C-on két és fél órát keverjük, majd telített káliumkarbonát-oldattal kezeljük és elválasztjuk a fázisokat. A vizes fázist kétszer 125 ml metilénldoriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, telített nátriumkloriddal mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárdjuk. A keletkező halvány sárga dajat forró etilacetáttal kezeljük, majd dekantáljuk az etilacetát-ddatot és azt vákuumban bepároljuk. így kapunk egy halvány sárga szilárd anyagot, amelyet etilacetátból átkristályosítva 13,3 g (33,3%), cím szerinti vegyülethez jutunk világos sárga kristályok alakjában, op.: 108—109 °C. Elemanalízis a C t s H2 4 N2 03 összegképletre : számított: D ^ '-'ri C =64,26%, H =8,63%, talált: N = 9,99%, C =64,21%, H =8,46%, N = 10,02%. (Korrekció 1,61% kristályvíznek megfelelően.) 1. példa 5-Endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(u>aminorövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-endo-dikarbonsavimidek (I képletű vegyületek, általános módszer) 0,01 mól (±)-5-endo-hidroxi-N-(co-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-endo-dikar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
