173807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(kis omega-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,1]-heptán-heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-származékok előállítására
29 173807 30 Elemanalízis a Ci sH24N203 • HCl összegképletre: számított: C = 56,87%, H = 7,95%, N = 8,76%, talált: C =56,63%, H =8,14%, N = 8,76%. B) S-Endo-N-P-ÍN’-benziloxikarbonil-N’-izopropil-amino)-propil]-biciklo[2,2,1 ]heptán-2,3- -endo-dikarbonsavimid (Illő képletű vegyület) 3,17 g (0,10 mól) Ilin képletű izopropilamino-alkohol-származékot (lásd az előbbi A) pontot) feloldunk 125 ml vízben, majd mechanikai keverés közben hozzáadunk 3,18 g (0,030 mól) vízmentes nátriumkarbonátot. A reakcióelegyet lehűtjük jeges-vizes hűtőkeverék segítségével —5 °C-ra, majd 1-2 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 2,05 g (0,012 mól) karbobenziloxikloridot. 5 perc múlva fehér szilárd anyag kezd kiválni a reakció el egy bői. A keverést —5 °C-on 15 percig folytaljuk, majd 20 °C-on még 17 órát keverünk. A fehér csapadékot leszűrjük, vízzel, Skellysolve B-vel mossuk és levegőn szárítjuk. így jutunk 3,09 g (74,6%) cím szerinti termékhez. A terméket etilacetát-Skellysolve B-vel végzett átkristályosítással tisztítjuk, op.: 96,5-100 °C. Elemanalízis a C23H30N2Os összegképletre: számított: C =66,64%, H =7,30%, talált: N = 6,75%, C =66,71%, H =7,42%, N = 6,74%. C) 5-Endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(3-izopropilamino-propil)-biciklo[ 2,2,1 Jheptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-hidroklorid 0,644 g (0,004 mól) indol-3-karbonsavat és 1,3 g (0,008 mól) karbonildiimidazolt 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban 3 órát forralunk viszszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután mintegy 10 ml-re koncentráljuk és lehűtjük 5°C-ra, és így kapunk 0,485 g (57,4%) indol-3-imidazolidot, szűrés és dietiléteres mosás után, fehér szilárd anyag alakjában. 0,37 g (0,00175 mól) indol-3- -imidazolidhoz hozzáadunk 0,472 g (0,00114 mól) B) pont szerinti Illő képletű vegyületet és 75 ml vízmentes tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet 120°C-on 2,75 órát forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó olajat etilacetát és víz közötti megosztásnak vetjük alá. A fázisok elválasztása után a vizes fázist egy második etilacetát-adaggal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel és telített nátriumklorid-ddattal mossuk, majd magnéziumszulfát fölött szárítjuk, lepároljuk az oldószert, és így félig-szilárd gumiszerű anyaghoz jutunk. Ezt az anyagot dietflétend jól elkeverjük, és a keletkező oldhatatlan fehér szilárd anyagot (imidazolid) leszűrjük. A fűdéiről lepároljuk az oldószert, a maradékot ujból feloldjuk 6 ml 1:1 arányú dietiléter-kloroform-elegyben és szinterezett üvegszűrőn 7,62 cm vastag alumíniumoxid-rétegen átszűrjük, majd eluálószerként 2% metanol-tartalmú 1 :1 arányú dietiléter-kloroform-elegyet alkalmazunk. A szűrletet bepároljuk, és így jutunk 0,585 g tisztított 5-endo-(indol-3-karboniloxi)-N-[3-(N’-benziloxikarbonil-N’-izopropil-amino-propil ]- biciklo[ 2,2,1 ]heptán-2,3-endo-dikarbonsavimidhez, olaj alakjában. E közbenső vegyület hidrogenolízisét Parr-féle rázógépen végezzük 3,37 kg/cm2 nyomáson, 100 ml abszolút etanolban, katalizátorként 0,4 g 30%-os Celites palládiumot alkalmazva. A hidrogéngáz-felvétel 1,25 óra alatt 0,52kg/cm2. A katalizátort leszűrjük, az oldószert lepároljuk, és így 0,448 g fehér anyagot kapunk, amelyet újból feloldunk 1 :1 arányú abszolút etanol-dietiléter-elegyben és az oldaton sósavgázt buborékoltatunk át. Az oldószert ezután lepároljuk és a maradékot 10 : 1 arányú forró etilacetát-etanol-eleggyel kezeljük. így jutunk fehér szilárd anyag alakjában 0,219 g cím szerinti termékhez. Az ekkor végzett elemanalízis azt mutatja, hogy a termék a reakció valamelyik fázisában egy fémmel koordinációs kötést képezett. Ezért a terméket etilacetátban feliszapoljuk és 3% nátriumkarbonát-oldattal kezelve visszaalakítjuk szabad bázissá. A szerves fázist háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és lepároljuk az oldószert. Újból abszolút etanol-etilacetátos oldatot alkotunk, és a szokásos módon sósavgázt átbuborékoltatva előállítjuk a hidrokloridot. 0,188 g fehér szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti terméket. Abszolút etanolos átkristályosítás analitikai tisztaságú terméket ad, op.: 274-275 °C, bomlás közben. Elemanalízis a C24H29N304 • HC1 összegképletre: számított: C =62,67%, H =6,57%, N = 9,14%, talált: C =62,79%, H =6,46%, N = 9,13%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az új I általános képletű 5-endo-(indol-3-karboniloxi)-N-{cu-amino-rövi dszánláncú alkil)- b i c i Wo[ 2,2,1 Jheptán- 2,3-endo- dikarbonsavimi d-származékoknak, e vegyületek optikai izomeijeinek és e vegyületek, illetve optikai izomerek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóinak az előállítására — ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen jelenthetnek hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot, R4 és Rs jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen jelenthetnek hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot, R6 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, n jelentése 2—4, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
