173807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(kis omega-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,1]-heptán-heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-származékok előállítására
25 173807 26 példáját) 18,8 ml 1,0 n nátriumhidroxidban felszuszpendálunk és a szuszpenziót olajfürdőn 120—125 °C-on 45 percig forraljuk visszafolyatás közben. Az oldatot ezután lehűtjük, szüljük és vákuumban szárazra pároljuk. A keletkező fehér szilárd anyagot 3-szor jól elkeverjük 80-80 ml forró etilacetáttal. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, majd elpárologtatjuk. Olaj marad vissza, amely lehűléskor megszilárdul. A szilárd anyagot újból szuszpendáljuk 100 ml ciklohexán és 15 ml etüacetát elegyében és a szuszpenziót a visszafolyatás hőmérsékletéig forraljuk. A forró oldatot leszűrjük, majd 20 °C-ra hűtjük. 1,53 g (67%) cím szerinti kristályos termék keletkezik, op.: 121- -122 °C. B) (+)-5-Endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(3-dimetilamino-propil)-biciklo[ 2,2,1 ]heptán- 2,3-endo-dikarbonsavimid-hidroklorid [(+)-Ia képletű vegyület hidrokloridja] 2,6 g (0,015 mól) indol-3-karbonsavat elkeverünk 40 ml dietiléterben és keverés közben hozzáadunk 3,0 ml tionilldoridot és 1 csepp vízmentes dimetilformamidot. A reakcióelegyet 23 °C-on 3 órát keverjük, majd szűrjük és a szűrletről lepárolva a tionilklorid fölöslegét és az oldószert. 2,6 g nyers indol-3-karbonilkloridot kapunk sötét színű, félig szilárd szirup alakjában. A savkloridot feloldjuk 40 ml vízmentes metilénkloridban, azután hozzáadunk 5 csepp piridint és 2,0 g (0,0075 mól) — az előbbi, A) pontban kapott - (+)-IIIa képletű alkoholt. A reakcióelegyet vízmentes körülmények között 2 órát keverjük a visszafolyatás hőmérsékletén, majd vákuumban lepároljuk az oldószereket. A sötét maradékot 100 g alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 45% kloroformból, 45% dietiléterből és 10% metanolból álló oldószer-keveréket alkalmazva. A terméket tartalmazó frakcióktól lepároljuk az oldószert és a visszamaradó sárgásbarna olajat újból feloldjuk 75% dietiléterből és 25% etanolból álló elegyben, és az oldatban sósavgázt buborékol tatunk át. Az d dószert ezután lepárdjuk és a nyers szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk és 78 °C-on foszforpentoxid fölött nagy-vákuumban szárítjuk. így kapunk 0,921 g (27,6%) cím szerinti vegyületet, op.: 193—195 °C. Elemanalízis a C23H27N304 • HC1 összegképletre: számított: C =61,95%, H =6,33%, N = 9,42%, O = 7,95%, Wált: C =62,45%, H =6,41%, N = 9,74%, a =8,13%. (Korrekció: 1,65% vízre) [®]s?S.= +57,8° (c = 0,069, víz). 20. példa (-)-5-Endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(3-dimetilamino-propil)-biciklo[ 2,2,1 ]heptán-2,3- -endo-díkarbonsavimid-hidroklorid [(-)-Ia képletű vegyület hidrokloridja] A) (-)-5-Endo-hidroxi-N-(3-dimetilamíno-propil)-biciklo[ 2,2,1 ]heptán- 2,3- -endo-dikarbonsavimid [(-)-IIIa képletű vegyület] A 19 A) példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a (+)-VIb képletű vegyület helyett (—)-VIb képletű vegyületet (lásd az M. módszer 1.3. példáját) alkalmazunk, és így jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 119-120 X. B) (—)-5-Endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(3-dimetilamino-propil)-biciklo[ 2,2,1 ]heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-hidroklorid [(—)-Ia képletű vegyület hidrokloridja] 2,6 g (0,015 mól) indol-3-karbonsavat a 19 B) példa szerint nyers savkloriddá alakítjuk. A további reakciót 2,0 g (0,0075 mól) (—)-IIIa képletű alkohollal metilénklorid-piridinben is a 19 B) példa szerint végezzük. A kapott nyersterméket 100 g alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 33% kloroformból, 12% dietiléterből és 55% metanolból álló ddószer-elegyet alkalmazva. így jutunk a tisztított szabad (-)-Ia képletű bázishoz. A terméket tartalmazó frakciókról lepároljuk az oldószert és a visszamaradó nyers olajat feloldjuk 75% dietiléterből és 25% metandból álló elegyben, és az ddaton sósavgázt buborékoltatunk át. Az oldószert ezután elpárologtatjuk és a nyers barna szilárd anyagot kétszer átkristályosítjuk etanolból, majd kevés forró etilacetáttal jól elkeverjük és 78 °C-on foszforpentoxid fölött nagy-vákuumban szárítjuk. így kapunk 1,47g (44%) cím szerinti vegyületet, op.: 172- -174 °C. Elemanalízis a C23H27N304 • HC1 összegképletre: számított: C =61,95%, H =6,33%, N = 9,42%, Cl = 7,95%, talált: C =62,01%, H =6,07%, N = 9,52%, a = 8,22%. (korrekció: 5,02% vízre) [a]?IS -58,2° (c = 0,052, víz) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
