173804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
11 173804 12 4,01 (2H, széles dublett, J = 8 Hz, 9-CH2), 3.60 (2H, triplett, J = 7 Hz), 3,41 (1H, kettős dublett, J = 18 Hz, J’= 2,5 Hz, 6a-CH), 2.99 (1H, dublett, J = 18 Hz, 60-CH), 2,57 (2H, triplett, J = 7 Hz). M+ 451.1626, C2sH25N07 képlet alapján számított M+ 451.1631. 11. példa Klavulánsav-benzilészter-O-acetonil-éter előállítása (A reakciót az R reakcióvázlat szemlélteti) 1,0 g klavulánsav-benzilésztert és 1,4 g diazoacetont 30 ml dildómetánban oldottunk, az oldathoz 20 csepp bórtrifluorid-dietiléterátot adtunk, és 2 órán át kevertük -10°C-on. A reakcióelegyet ezután híg nátriumhidrogénkarboná t-d dattal kezeltük, a szerves oldatot vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáltuk, etilacetát és ciklohexán elegyével eluáltuk. Ilyen módon 190 mg cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen olaj formájában. Infravörös spektrum: (kloroform) 1800, 1730-1760, 1695 cm"1. MMR spektrum: (CDCI3) 2.10 (3H, szingulett, -CH3), 2,96 (1H, dublett, J = 17 Hz, 60-CH), 3,36 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J’= 2,5 Hz, 6a-CH), 3.99 (2H, dublett, J = 7 Hz, =CH-CH2), 4,68 (1H, triplett, J = 7 Hz, =CH-CH2), 5,03 (1H, széles szingulett, 3-CH), 5,20 (2H, szingulett, -CH2Ph), 5,70 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5-CH), 7,33 (5H, szingulett, -C02CH2Ph). M (tömegspektrometria): 345. 12. példa Klavulánsav-benzilészter-0-(4-klór-fenacil)-éter előállítása (A reakciót a T reakcióvázlat szemlélteti) 500 mg klavulánsav-benzilésztert 25 ml diklórmetánban oldottunk, az oldathoz 0,90 g ot-diazo-p-klór-acetofenont adtunk, majd a keverés közben -20°C-ra hűtött oldathoz 0,1 ml bórtrifluorid-éterátot adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük —20 és — 10°C között, majd híg vizes nátriumhidrogénkarboná t-d dattal kétszer mostuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítottuk, és az ddószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, és az elúciót kloroformmal végeztük. 130 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: (kloroform) 1805, 1750, 1695 cm'1. MMR spektmm: (CDCI3) 3.10 (1H, dublett, J = 17 Hz, 60-CH), 3.60 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J’= 2,5 Hz, 6a—CH), 4.36 (2H, szingulett, J = 7 Hz, =CH-CH20-), 4,74 (2H, szingulett, -OCH2CO-), 5,00 (1H, triplett, J = 7 Hz, =CH-CH2), 5,26 (1H, széles szingulett, 3-CH), 5.37 (2H, szingulett, -C02CH2Ph), 5,82 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5-CH), 7,48-8,12 (9H, multiplett, arfl). 13. példa Klavulánsav-benzilészter-0-[2’-(N-benziloxi-karbonil-N-metil)-amino-etil ]-éter előállítása (i) N-Metil-N’-nitrozo-N,N’-dibenziloxi-karbonil-1,2-diamino-etán 90 ml széntetrakloridhoz -5 és 10 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 27,8 g vízmentes nátriumacetátot, majd olyan ütemben csepegtettük az elegjdiez 15,6 g nitrogéndioxid 90 ml széntetrakloriddal készített oldatát, hogy a hőmérséklet nem emelkedett -5 °C fölé. Ezután 90 ml széntetrakloridban oldott 29 g N-metil-N,N’-dibenziloxi-karbonil-l,2-diamino-etánt adtunk az ddathoz keverés közben, 40 perc alatt, —10°C-on. Az adagdás befejeződése után a reakcióelegyet 2 órán át kevertük, majd feleslegben vett nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, a vizes fázist széntetrakloriddal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. 29,8 g N-metil-N’-nitrozo-N,N’-dibenziloxi-karbonil-l,2-diamino-etánt kaptunk, amely közelítőleg 80%-os tisztaságú vdt. (ii) N-Metil-N,N’-dibenziloxi-karbonil-1,2-diamino-etán 7,4 g N-metil-1,2-diamino-etán, 20,2 g trietilamin és 50 ml kloroform elegyéhez keverés közben 0°C-on 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 34,1 g ldórhangyasav-benzilésztert. Hagytuk, hogy a reakcióelegy 1 óra alatt szobahőmérsékletűre melegedjen fel. A szerves oldatot vízzel, vizes citromsav-oldattal, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül pedig ismét vízzel mostuk. A kloroformos ddatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepárdtuk. 29,6 g sárga olaj maradt vissza. (üi) Klavulánsav-benzilészter-0-[ 2’-(N-benziloxi-karbonil-N-metil)-amino-etil]-éter 3,71 g N-metil-N’-nitrozo-N,N’-dibenziloxi-karbonil-l,2-diamino-etánt 10 ml dildórmetánban ddottuk, az ddatot -30 °C-ra hűtöttük, és keverés közben hozzáadtunk 0,71 g pirrolidint. Az elegyet 30 percig kevertük -25 -----30 °C-on, és az alábbiak szerint használtuk fel. 1,0 g klavulánsav-benzilészter 10 ml dildórmetánnal készült ddatát —30°C-ra hűtöttük le, 0,5 ml bórtrifluorid-éteiáttal kezeltük, majd hozzáadtuk a diazo-vegyület fentiek szerint elkészített 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
