173804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
13 173804 14 d datât, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -25 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet ezután 1 órán át kevertük, miközben hagytuk, hogy -10°C-ra melegedjen fel. Feleslegben vett jeges nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adtunk hozzá, és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist diklórmetánnal extraháltuk, és a szerves fázisokat egyesítettük. A szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, bepároltuk. A maradék ismételt kromatografálásával a cím szerinti vegyületet kaptuk. Infravörös spektrum: (film) (OH-abszorpció nincs), 1800, 1745 és 1700 cm-1. 14. példa Klavulánsav-benzilészter-0-(3’-hidroxi-propil)-éter előállítása (i) N,0-bisz(benziloxi-karbonil)-3-amino-propanol 11,4 ml 3-amino-j)ropanol 150 ml piridinnel készített oldatához 0 sC-on hozzácsepegtettünk keverés közben 47 ml klórhangyasav-benzilésztert. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 300 ml jeges vízbe öntöttük, és 3 x 200 ml etilacetáttal extraháltuk. A szerves ex - traktumot 3 x 400 ml 5 m sósav-oldattal mostuk, vízmentes nátriumkarbonáton/magnéziumszulfáton szárítottuk, végül bepároltuk. 30,23 g N,0-bisz(benziloxi-karbonil)-3-amino-propanolt kaptunk olaj alakjában, amelyet kevés dimetilkarbonát szennyezett. (ii) N-Nitrozo-N,0-bisz(benziloxi-karbonil)-2-amino-propanol 45 g vízmentes nátriumacetátot hozzáadtunk 150 ml széntetrakloridhoz 0 °C-on, az elegyet -20°C-ra hűtöttük, és hozzáadtuk 150 ml széntetrakloridban oldott 24,1 g nitrogéndioxidhoz. Az elegyhez -5 °C-on keverés közben hozzáadtuk 30,23 g N,0-bisz(benziloxi-karbonil)-3-amino-propanol 150 ml széntetrakloriddal készült oldatát, és a reakcióelegyet 30 percig kevertük 0 °C-on. 2x400 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk, és bepároltuk. 31,23 g N-nitrozo-N,0-bisz(benziloxi-karbonil)-3-amino-propanolt kaptunk daj alakjában. Infravörös spektrum: (folyadékfilm) 1750, 1510, 1400, 1260, 1125 és 1035 cm'1. (iii) Klavulánsav-benzilészter-0-(3’-benziloxi-karboniloxi-propil-éter 31,22 g (0,056 mól) N-nitrozo-N,0-bisz(benziloxi-karbonil)h3-amino-propanolt 100 ml diklórmetánban oldottunk, és az ddathoz —20 °C-on 15 perc alatt hozzáadtunk 4,94 ml pirrolidint. Dyen módon 3-diazo-O-benziloxi-karbonil-propand-ddatot kaptunk [infravörös spektrum: (dildórmetán) 2030 cm"1]. Ezt az ddatot 0°C-on tartottuk a 1 ml bórtrifluorid-éterátot hozzáadtunk 3 g klavulánsav-benzilészter 150 ml diklórmetánnal készített —30 °C hőmérsékletű oldatához. Az elegyhez —30 °C-on hozzáadtuk a fenti 3-diazo-O-benziloxi-karbonil-propanol-oldatot, majd a reakcióelegyet 1 órán át kevertük -30 és —10 °C között. Ezután 2 x 200 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó olajat 80 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Az oszlopot ciklohexán és etilacetát elegyével eluálva 1,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR spektrum: (CDC13) 7,36 (10H, szingulett, ArH), 5,70 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5-CH), 5,18 (4H, szingulett, CH2Ph|, 5,13 (1H, multiplett, 3—CH), 4,84 (1H, széles triplett, J = 8 Hz, 8—CH), 4,26 (1H, triplett, J = 6 Hz, -CH2-CH2 OCBz), 4,06 (1H, dublett, J = 8 Hz, 9-CH2), 3,60—3,26 (4H, multiplett, —OCH2CH2— és 6a—CH) 3,02 (1H, dublett, J = 18 Hz, 60-CH), 1,86 (1H, multiplett, —CH2CH2CH2). 15. példa Klavulánsav-(p-metoxi-benzil)-észter-0--(etoxi-karbonil-metil)-éter előállítása 9,6 g klavulánsav-(p-metoxi-benzil)-észter 200 ml száraz diklórmetánnal készült oldatát -30 °C-on kevertük, hozzáadtunk 1 ml űjradesztillált bórtrifluorid-éter komplexet, majd pedig 16 ml diazoecetsav-etilésztert. Hagytuk, hogy a hőmérséklet lassan —10°C-ra emelkedjen, és 3 órán át kevertük a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten. 2 x 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-ddatot adtunk hozzá, összeráztuk, a szerves fázist leválasztottuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és bepároltuk. A visszamaradó szirupszerű anyagot szilikagél oszlopon kromatografáltuk. Az oszlopot etilacetát és ciklohexán 1 :3 — 1:2 arányú elegyeivel eluáltuk. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálattal megállapítottuk, hogy mely frakciók tartalmazzák a terméket. Ezeket a frakciókat egyesítettük és bepároltuk. 5,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: (film) 1805 (béta-laktám C=0), 1750 (észter C=0), 1700 cm'1 (C=C). 16. példa Klavulánsav-benzilészter-O-fenacil-éter előállítása 0,83 g klavulánsav-benzilésztert és 1,45 g diazoacetofenont feloldottunk 20 ml diklórmetánban és —20 °C-on kevertük az ddatot. Hozzáadtunk 0,15 ml bórtrifluorid-dietiléterátot, és az elegyet 2 órán át kevertük -10°C-on. A reakciót híg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
