173804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
9 173804 10 acetát és 150 ml széntetraklorid elegyéhez keverés közben -20 °-on. Ezután 28,4 g N-allil-benzamid 150 ml széntetraldoriddal készített oldatát adtuk -5 °C-on az elegyhez keverés közben, majd a reakcióelegyet 30 percig kevertük 0°C-on. Az elegyet 2 x 400 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk, és bepároltuk. Ilyen módon 28,5 g N-nitrozo-N-allil-benzamidot kaptunk. «'max (folyadékfilm). 1710, 1650, 1600, 1570, 1355, 1285, 1155, 1040 és 920cm_1. Ő (CDCI3): 7,83-7,20 (5H, multiple«, ArH), 6,03—4,83 (3H, multiplett, = ) \ H 4,33 (2H, széles dublett, J = 5 Hz). (ii) 3-Diazoprop-l-én 4,53 ml pirrdidint adtunk 9,5 g N-nitrozo-N-allil-benzamid 100 ml diklórmetánnal készített és —20°C-ra hütött oldatához, majd a reakcióelegyet 15 percig kevertük —20 °C-on. Ilyen módon 3-diazoprop-l-én oldatát kaptuk. "max.(CH2Cl2): 2030 cm-1. Az oldatot felhasználásáig 0 °C-on tároltuk. (iii) Klavulánsav-benzilészter-O-allil-éter 2,89 g klavulánsav-benzilésztert 150 ml diklórmetánban oldottunk, az oldatot —30°C-ra hűtöttük, és hozzáadtunk 1 ml bórtrifluorid-éterátot, majd a fentiek szerint készített 3-diazoprop-l-én-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük —30 és —10 °C között, majd 2x 200 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk, és bepárdtuk. A visszamaradó olajat 50 g szilikagélen kromatografáltuk, és az oszlopot ciklohexán és etilacetát elegyével eluáltuk. 0,92 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen folyadék alakjában, [a]D = +45,3° (kloroform, c = 1,0). "max (fdyadékfilm): 1800, 1750, 1695, 1300, 1175, 1030, 1010, 995 cm"1. 6 (CDCI3): 7,37 (5H, szingulett, Ar-H), /H 6,05-5,70 (1H, multiplett, C=C ) NH 5,60 (1H, dublett, J= 2,5 Hz, 5-CH), ti 5,30-5,10 (2H, multiplett, -CH2-CH=C' ) 5,13 (2H, szingulett, —CH2Ph), ^ 5,03 (1H, multiplett, 3—CH), 4,79 (1H, széles triple«, J = 8 Hz, 8-CH), 4,01 (2H, dublett, J = 8 Hz, 9-CH2), 3,86 (2H, széles dublett, J = 7 Hz, -CH2-CH=CH2), 3,41 (1H, kettős dublett, J = 18 Hz, J’= 2,5 Hz, 6a—CH), 2,98 (1H, dublett, J = 18 Hz, 60-CH), Analízis a C18H19NOs képlet alapján: számított: C =65,65%, H =5,8%, N = 4,25%, talált: C =65,85%, H =5,65%, N = 4,45%. Klavulánsav-benzilészter-0-[2-)benziloxi-karbonil)-etil]-éter előállítása (A reakciót az O reakcióvázlat szemlélteti) (i) N-nitrozo-N-(benzil oxi-karbonil)-0- -amino-propionsav-benzilészter 6,9 g nitrogéndioxid 40 ml széntetrakloridos oldatát keverés közben hozzáadtuk 12,3 g vízmentes nátriumacetát 40 ml széntetrakloriddal készített, —20 °C-ra hűtött oldatához. Ezután 50 ml széntetrakloridban oldott 12,95 g N-(benziloxi-karbonil)-0-amino-propionsav-benzilésztert adtunk keverés közben a —5 °C-os elegyhez, majd a reakcióelegyet további 30 percig kevertük 0°C-on, 2x100 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, a széntetrakloridos oldatot szárítottuk és bepároltuk. 12,5 g N-nitrozo-N-(benziloxi-karbonil)-ß-amino-propionsav-benzilésztert kaptunk olaj formájában, "max (széntetraklorid): 1745, 1705, 1520, 1400, 1350, 1175, 1140, 1095, 960 cm"1. 6 (CDCI3): 7,30 (10H, szingulett, ArH), 5,46 (2H, szingulett, CH2Ph), 4,90 (2H, szingulett, CH2Ph), 3,92 (2H, triple«, J = 7 Hz), 2,36 (2H, triple«, J = 7 Hz). (Az MMR spektrum szerint a kiindulási vegyület és a kapott olaj mindössze körülbelül 73%-os tisztaságú volt.) (ii) Klavulánsav-benzilészter-0-[2- -(benziloxi-karbonil)-etil]-éter 3,24 g N-nitrozo-N-(benziloxi-karbonil)-0-amino-propionsav-benzilésztert 25 ml diklórmetánban oldottunk, és a —20°C-ra hűtött oldathoz 0,58 ml pirrolidint adtunk, majd az elegyet 15 percig kevertük —20 °C-on. Ilyen módon 3-diazo-propionsav-benzilésztert tartalmazó oldatot kaptunk, amelyet 0 °C-on tartottunk a következő reakciólépésben történő felhasználásig. 1 g klavulánsav-benzilészter 150 ml diklórmetánnal készült és -30 °C-ra hűtött oldatához 0,5 ml bórtrifluorid-éterátot adtunk, majd az elegyhez hozzáadtuk —30 °C-on a fentebb leírt módon előállított 3-diazo-propionsav-benzilészter-oldatot, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük -30 és -10 °C között. Az elegyet 2 x 50 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó olajat 30 g szilikagélen kromatografáltuk. Az oszlopot ciklohexán és etilacetát elegyével eluálva 0,21 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen folyadék formájában. [a]D= 29,3° (kloroform, c = 1,0). "max (folyadékfilm) 1805, 1740, 1700, 1240, 1170, 1100, 1040, 1020 cm-1. 6 (CDCI3): 7,28 (10H, szingulett, Ar-H), 5,60 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5-CH), 5,14 (2H, szingulett, CH2Ph), 5,09 (2H, szingulett, CH2Ph), 5,02 (1H, multiplett, 3—CH), 4,74 (1H, széles triple«, J = 8 Hz, 8—CH), 10. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
