173783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nonapeptidaminok előállítására
5 173783 6 képletű csoportot tartalmazó vegyület önmagában ismert módon végzett átalakításával könnyen kialakítható. A találmány szerinti kondenzációs reakciót a peptid-kötések kialakítására ismert kondenzálószerekkel valósíthatjuk meg. Az ilyen kondenzációs módszerek közül megemlítjük a DCC/HONB eljárást (796 399 számú belga szabadalmi leírást) az azid-módszert, DCC-módszert, aktív észter-módszert, a Woodwark-féle K reagenssel végzett módszert, a karbodiimidazol-módszert, oxidációs-redukciós módszert és egyéb módszereket [The Peptides, 1. kötet (1966), Schröder és Lubke, Academic Press, New York, Amerikai Egyesült Államok], A kondenzációs reakció előtt azokat a karboxil- és amino-csoportokat, amelyeket nem kívánunk reakcióba vinni, védhetjük vagy azokat a karboxilés/vagy amino-csoportokat, amelyek a reakcióban részt fognak venni, aktiválhatjuk, a védést és aktiválást önmagában ismert módon valósíthatjuk meg. A kiindulási anyagban levő karboxil-csoportokat fémsók (például nátrium- és ammóniumsók) vagy észterek (például metil-, etil-, benzil-, p-nitrobenzil-, t-butil- vagy t-amilészterek) alakjában védhetjük meg. A kiindulási anyagokban levő amino-csoportok védőcsoportjai a szokásos olyan csoportok lehetnek, amelyeket a peptid-szintézisben az amino-csoportok védelmére alkalmaznak, például benziloxikarbonil-, t-butoxikarbonil-, izoborniloxikarbonil-csoport stb. A szerin hidroxil-csoportját valamely ismert védőcsoporttal védhetjük, így benzil-, t-butilvagy egyéb éterképző csoportokkal. A tirozin hidroxil-csoportját benzil-, t-butil- és egyéb éterképző csoportokkal védhetjük, az arginin guanidino-csoportját nitro-, tozil-, benziloxikarbonil-, izobomiloxikarbonil- vagy adamantiloxi-karbonil-csoporttal. A kiindulási anyagokban levő aktivált karboxil-csoportok példáiként megemlíthetjük a megfelelő savanhidrid-, azid-, aktív észter-csopor- 5 tokát (az alkoholokkal, például pentaklórfenollal, 2,4,5-triklórfenollal, 2,4-dinitrofenollal, cianometilalkohollal, p-nitrofenollal, N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximiddal, N-hidroxiszukcinimiddal, N-hidroxiftálimiddel vagy N-hidroxibenztriazollal 10 alkotott észtercsoportokat) stb. A kiindulási anyagban levő aktivált amino-csoportok például a megfelelő foszforsavamidok lehetnek. Az alábbi táblázatban az (A) és (B) anyagokban levő karboxil- és amino-csoportok üyen alakjainak 15 példaképpeni kombinációit adjuk meg. II. Táblázat 20 c « 'O a'S Cl, 'cd .53 (A)-COOH -NH2 (B)-COOH -NHj 25 1X szabad védett védett szabad 2 aktivált védett szabad szabad 30 3 szabad védett védett aktivált Megjegyzés: a x jellel megjelölt esetben a reakcióelegyben előnyösen dehidratálószer (például valamely karbodiimid reagens, így diciklohexil-karbodi- 35 imid) lehet jelen. Az eljárás egy foganatosítási módját az alábbiakban mutatjuk be. (Pyr)Glu-His-Trp + Ser-R^ -védőcsoport kondenzáció (például DCC/HONB) (Py r)Glu-His-T rp-Ser-R i -védőcsoport Védőcsoport eltávolítása (például katalitikus redukció például katalizátorral) (Pyr)Glu-His-T rp-Ser-Ri I_______ N02 Z-R2 R3-Arg-Pro-NH-IC* Védőcsoport eltávolítása (például HBr jelenlétében) N02 I R2 -R3-Arg-Pro-NH-IC, ___» Kondenzáció (például DCC-HONB vagy DCC-l-hidroxibenztriazol jelenlétében) N02 (Pyr)Gl u-His-T rp-Ser-R ! -R2 -R3 -Arg-Pro-NH-R4 Védőcsoport eltávolítása (például SnCl2 jelenlétében hangyasav-vízben, katalitikus redukció, például katalizátorral vagy hidrogénfluorid (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-R, -R2 -R3 -Arg-Pro-NH-R* 3
