173779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolin származékok előállítására
5 173779 6 A II. táblázat a termékek fizikai állandóit tartalmazza. Az I. táblázat, l.rész, 10. számú reakciójában az eljárás részletes ismertetésére az eljárás és a feldolgozás módszereit az alábbiakban szemléltetjük. 10. számú reakció 38,51 g difenilmetil-6a-benzamido-penicillanát-l-oxidnak és 22,11 g trifenilfoszfinnak 308 ml toluollal és 308 nil 1,2-diklóretánnal készült oldatát 3,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, és közben a vizet 5A molekulaszitát tartalmazó Dean-Stark típusú vízleválasztó feltét segítségével eltávolítjuk. A reakciókeveréket lehűlése után I50ml-re bepároljuk, és 10% vízzel inaktivált 500 g kovasavgélen kromatografáljuk. Eluáló oldószerként benzol és etilacetát 19 :1 arányú elegy ét és benzol és etilacetát 4 :1 arányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumot dietiléterből átkristályosítva, 28,15 g (81,2%) difenil me t il-(2R)-3-metil-2-[( 1 R,5 S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa- 2,6-diazabicikl o [3,2,0]hep-2-tén-6-il]-3-butenoátot kapunk. Olvadáspontja 116-118°. 2. példa III általános képletű vegyület, a kettős kötést tartalmazó izomer előállítása I általános képletű vegyületből (1) 281 mg p-nitrobenzil-(2R)-3-metil-2-[(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo [3,2,0]hept-2- -én-6-il]-3-butanoát 2 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 48 pl trietilamint, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 15 percig állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, mire habszerű maradékként 278 mg p-nitrobenzil-(2R)-3-metil-2-/(lR,5 S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il/-2-butenoátot kapunk. Magmágneses rezonancia spektruma: 5CDCl3: l,96s3H, 2,30s3H, 505slH, 5,18slH, 5,48d(3Hz)lH, 6,17d(3Hz)lH, 7,3—8,4m. (2) Az (1) szakasz szerint eljárva, 75 mg difenilmetil-(2R)-3-metil-2-[(lR,5S)-3-benzil-7-oxo-4- -oxa- 2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]3-butenoát 5 ml metilénkloriddal készült oldatát 0,03 ml trietilamin jelenlétében szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, mire 95% kitermeléssel difenilmetil-2-[( 1 R,5 S>3-benzil-7-oxo4-oxa-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-n-6-ill-2-butenoátot kapunk. Olvadáspontja 104,5—106°. A kiindulási anyag előállítása /Lásd az [1] reakciósémát/ (A) 3,63 g (l)vegyület és 1,14 g 2-merkaptobenzotiazol toluollal készült oldatát 45 percig viszszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot kevés metilénkloridban oldva és az oldatot petroléterrel hígítva, 2,90 g (2) vegyület kristályosodik ki. Olvadáspontja 83-86°. Infravörös spektrum: i/CHCi3 3430, 3005, 1785, 1745, 1700 cm'1. Magmágneses rezonancia spektrum: őcdC13 ■ 1,92brs3H, 4,47s2H, 5,01slH, 4,9-5,3m3H, 5,17d(2Hz)lH, 6,93slH, 6,8-8,1 lml5H. (B) 1,36 g (2) vegyület, 40Q g ezüstacetát és 1 ni ecetsav 21 ml etilacetáttal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket bepároljuk, és a maradékot 10% vízzel inaktivált 15 g kovasavgélen kromatografáljuk. Benzol és etilacetát 95 :5 arányú elegyével eluálva, 460 mg (3) vegyületet kapunk [x = CH3COO-]. Infravörös spektrum: yCHCl3 34^ 3005, 1785, 1745, 1696, 1600 cm'1. Magmágneses rezonancia spektrum: 6CDC’3: 1,21 s3H, 2,10s3H, 3,84d(l l,5Hz)lH, 4,26d(l l,5Hz)lH, 4,53s2H, 4,88slH, 5,23dd(9,2Hz)lH, 5,38d(2Hz)lH, 6,98slH, 6.8— 7,8ml5H. (C) 785 mg (3) vegyületet [X = CH3COO~] 20% vizet tartalmazó 1,4 ml piridinben feloldunk, a kapott oldathoz hozzáadunk 760 mg jód-diklór-benzol piridinnel készült 1,4 ml oldatát, a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, 1,5 óra hosszat keverjük, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografálással tisztítva és az eluálásra benzol és etilacetát 1 :1 arányú elegyét használva, 409 mg (4) vegyületet [X = CH3COO-] kapunk. Infravörös spektrum: 3420, 3010, 1795, 1750, 1700, 1600 cm'1. Magmágneses rezonancia spektrum: 6CDCl3: l,09s3H, 2,13s3H, 4,33brs2H, 4,56s2H, 5,01d(2,3Hz)lH, 5,62dd(2,3,9Hz)lH, 6,99slH, 6.9— 7,7ml5H, 7,89d(9Hz)lH. (D) 6,66 g (2) vegyület és 3,33 g réz(II)-klorid 100 ml metilénkloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10% vízzel inaktivált kovasavgélen kromatografálva, 2,72 g (50%) (3) vegyületet kapunk [X = Cl], Infravörös spektrum: i>chci3 3415, 1790, 1750, 1700, 1605 cm'1. Magmágneses rezonancia spektrum: 5CDCl3 : l,27s3H, 3,47s2H, 4,43s2H, 5,10slH, 5,12dd(8,l,5Hz)lH, 5,28d(l,5Hz)lH, 6,83slH, 6,5—7,5ml5H, 7,54d(8Hz)lH. (E) 2,45 g (3) vegyületet [x = Q] 20% vizet tartalmazó 4,5 ml piridinben feloldunk, az oldatot jéggel hűtve hozzáadjuk 2,45 g jód-diklór-benzol piridinnel készült 4,5 ml oldatát, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 200 ml etilacetáttal hígítjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 10% vízzel inaktivált 45 g kovasavgélen kromatografáljuk. Benzol és etilacetát 4 :1 arányú elegyével eluálva, 1,23 g (49%) (4) vegyületet [X = C1] kapunk. Infravörös spektrum: r'&ax*3 3415, 1795, 1755, 1700, 1600 cm1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
