173778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített piridin-származékok előállítására
9 173778 10 7. példa l-Metil-szulfinil-l-metil-tío-2-nitro-etilén Hidrogén-peroxidot (30 súly%, 113 ml) adunk 15 perc alatt, keverés közben l,l-bisz-metil-tio-2- -nitro-etilén (165 g) ecetsawal (4500 ml) készült 60°-os oldatához és az elegyet 60°-on 17 óráig keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot butanonból kristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk a „Z” és „E” izomerek elegyeként, olvadáspont 137-143°. További átkristályosítással megkapjuk az egyik, 145-148° olvadáspontú izomert. Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot dimetoxi-metánból átkristályosítva a másik, 90-93°-on olvadó izomert állítjuk elő. 8. példa 2-(2-Amino-etil-tiometil)-3-metoxi-piridin és N-ciano-N ’,S-dimetil-izo-tio-karbamid acetonitrilben készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluenst betöményítjük és a terméket etanolból átkristályosítjuk. így N-ciano-N’-metil-N”-[2-(3 - metoxi-2-piridil-metil-tio)-etil]-guanidint kapunk, amelynek olvadáspontja 122- -123 °C. 9. példa a) 4-Amino-2-hidroxi-metil-3-metoxi-piridin szelektív N-acilezésével 4-acetil-amino-2-hidroxi-metil-3- -metoxi-piri flint állítunk elő. b) A 4-amino-2-hidroxi-metil-3-metoxi-piridint trifluor-ecetsav-anhidriddel N-trifluoracetilezzük, a trifluor-acetil-származékot N-metilezzük, a védőcsoportot eltávolítjuk és a terméket szelektív módon N-acetilezzük, így 4-(N-metil-N-acetil-amino)-2-hidroxi-metil-3-szulfoxi-piridint kapunk. c) A 4-(N-metil-N-acetil-amino)-2-hidroxi-metil-3- -metoxi-piridint az 1 (ii) és (iii) példában leírt eljárással helyettesítjük, a terméket savas körülmények között dezacetilezzük, majd az 1 (ív) és (v) példába'» leírt eljárás szerint kezeljük. Ily módon N-ciano-N’-metil-N”’-[2-(4-metilamino-3-metoxi-2- -piridil-metil-tio)-etil]-guanidint kapunk. 10. példa a) 3-Hidroxi-2-metil-piridint egymást követően metüezünk metiljodiddal és nátrium-metoxiddal dimetilszulfoxidban m-klór-peroxi-benzoesawal kezeljük, majd salétromsavval és kénsavval kezeljük, így 4-nitro-3-metoxi-2-metil-piridin-N-oxídot kapunk. b) 4-nitro-3-metoxi-2-metil-piridin-N-oxidot 2- -hidroxi-metil-3,4-dimetoxi-piridinné alakítunk, nátrium-metoxiddal való reagál tatás, az N-oxid ecetsav-anhidriddé való átrendezése, tisztítás, dezacetilezés révén, majd ezt a bidroxi-metfl-származékot N-ciano-N’-metil-N”-/2-[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil-tio]-etil/-guanidinné alakítjuk, az 1 (ii)-(v) példa szerinti eljárással. 11. példa N-ciano-N’-metil-N”-[4-(3-metoxi-2-piridil)-butilj-guanidin a) 29,9 g 2-(2-Cianoetil)-malonsav-dietilészter 30 ml tetrahidrofuránban készített oldatát cseppenként adjuk 3,36 g nátrium-hidrid 25 ml tetrahidrofuránban készített, 20 °C-ra lehűtött szuszpenziójához 60 percig tartó keverés után tiszta oldatot kapunk, és ezután 15,9 g 2-klór-3-nitro-piridint adunk az oldathoz 1 perc alatt. A reakcióelegyet melegítjük, és a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, míg 1 reakcióelegy hőmérséklete 104 °C-ra emelkedik, és ezt a hőmérsékletet tartjuk 3 órán keresztül. A reakcióelegyet leszűrjük, 50 ml etanolból és 100 ml tetrahidrofuránból álló oldószerelegyben oldjuk, és a szervetlen anyagokat etanolos sósavval kicsapjuk, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és etanolból való átkristályosítás után 20,6 g 2-(3-nitro-2-piridil)-2-(2-ciano-etil)-dietil-malonátot kapunk, melynek olvadáspontja 93—94 °C. b) 87,2 g 2-(3-Nitro-2-piridil)-2-(2-ciano-etü)-dietil-malonátot 3 700 ml etanolban oldunk és 1040 ml vizes nátriumhidroxid oldatot aduiik hozzá. A reakcióelegyet 65 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Szűrés, betöményítés és a maradék kloroformmal végzett extrahálása után olajos terméket kapunk, melynek hidroklorid sóját etanol/éter oldószer-elegyből átkristályosítva a 3-nitro-2-(3-ciano-propil)-piridin-hidrokloridot kapjuk, sárga kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 142- -144 °C. c) 26,4 g 3-Nitro-2-(3-ciano-propil)-piridint 400 ml etanolban oldunk, és 3,4 atm nyomáson hidrogénezzük, 2,8 g 10%-os, növényi szénre felvitt palládium katalizátorral. A katalizátort leszűrjük, az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradék olajat kromatográfiai úton végzett tisztítás után éterből átkristályosítjuk. így 17,4 g 3-amino-2- -(3-dano-propil)-piridint kapunk, amelynek olvadáspontja 66-68 C. d) 3-Amino-2-(3-ciano-propil)-piridin 5 °C-ra lehűtött, keverésben tartott oldatához 30 perc alatt 1.5 g nátrium-nitritet adunk, 10 ml metanolban és 1,02 ml koncentrált kénsavban. Gyors gázfejlődés figyelhető meg, és az oldat borostyánkő színű, majd vörös lesz. Az oldathoz 1.5 ml vizet adunk, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A vörös színű oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 13-ra állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. így 1,5 g vörös olajat kapunk, amelyet kromatográfiai úton tisztítunk, ekkor 1,2 g 3-metoxi-2-(3-ciano-propil)-piridint kapunk, melynek szerkezetét NMR analízissel ellenőrizzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
