173778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített piridin-származékok előállítására
3 173778 4 alkilcsoport és A jelentése kén- vagy oxigénatom, valamely (2) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol Hét és Z a fentiekben megadott, vagy c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben X jelentése =CHN02 csoport és Hét, Z és Y a fent megadott, egy (2) általános képletű amint, ahol Hét és Z jelentése a fenti, valamely (10 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Q rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, majd a keletkezett (11) általános képletű vegyületet, ahol Hét, Ok és Z a fent megadott, valamely YNH2 általános képletű aminnal kezeljük, ahol Y a fent megadott. A (2) általános képletű aminokat, amelyekben Z kénatomot jelent, (5) általános képletű vegyületet - ahol G klór-, brómatom vagy hidroxilcsoport és R’ és R2 az (1) általános képletnél megadott jelentésű — HS(CH2)2NH2 általános képletű - merkapto-alkil-aminnal kezelve állítjuk elő. Ha G klór- vagy brómatomot jelent, a reakciót lúgos vagy semleges közegben hajtjuk végre, és ha G hidroxilcsoportot jelent, az alkoxiszubsztituenst nem zavaró savas reakcióközeget alkalmazunk. A (6) általános képletű vegyületek a piridin-kémiában ismert módszerekkel állíthatók elő és például az R’ szubsztituens a megfelelő hidroxi-piridin O-alkilezésével vagy 4- vagy 6-halogén-pikolin alkoxidos kezelésével vihető be. Azokat a (6) általános képletű vegyületeket, ahol OR’ és R2 -0(CH2)qO-csoportot képez, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő dihidroxi-piridin-vegyületet lúgos közegben Hal(CH2)qHal általános képletű vegyülettel alkilezzük, ahol Hal klór- vagy brómatomot jelent. A (6) általános képletű vegyületek a megfelelő (7) általános képletű N-oxidokká alakíthatók át peroxi-benzoesawal, mint m-klór-peroxi-benzoesavval történő kezeléssel, és a kapott N-oxidok a megfelelő (8) általános képletű 2-(acetoxi-metil)-piridinekké rendezhetők át ecetsavanhidridben való melegítéssel. Ezen acetoxiszármazékokat savas közegben hidrolizálva 2-(hidroxi-metil)-piridineket kapunk, melyek például szulfuril-(di)kloriddal kezelve a megfelelő 2-(klór-metil)-piridinekké alakíthatók át. Az (5) általános képletű 2-(bróm-metil)-piridineket, melyekben G brómatomot és R2 kisszénatomszámú alkilcsoporttól eltérő csoportot jelent, (6) általános képletű pikolin direkt brómozásával is előállíthatunk, például N-bróm-szukcinimid segítségével. Az (1) általános képletű vegyületek hisztamin H2 -antagonista hatását mutatja, hogy gátolják uretánnal érzéstelenített, perfundált gyomor-lumenű patkányok hisztaminnal stimulált gyomorsavkiválasztását, 0,5-25 pM/kg intravénás dózisokban. Hisztamin H2-antagonistákként használható gyógyszerkészítmények előállítása céljából a bázis-formájú, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval képzett savaddíciós só alakjában jelenlevő (1) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal elegyítjük. A találmány bemutatására szolgálnak a következő példák, anélkül, hogy a találmány körét korlátoznak. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa N-Ciano-N ’-metil-N ”-[2-(3 -metoxi-2-piridil-metil-tio)-etil]-guanidin (i) (a) 3-Hidroxi-2-hidroxi-metil-piridint (4,4 g) adunk nátrium (0,81 g) metanollal (50 ml) készült oldatához. Az oldószert lepároljuk, a maradékot toluollal kezeljük, bepároljuk és a maradékot felvesszük dimetil-szulfoxidban (88 ml). Az oldathoz dimetil-szulfoxidban (12 ml) oldott metil-jodidot (5,0 g) adunk és 30 percig 18°-on keverjük. Éjszakán át állni hagyjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot összerázzuk kloroformmal és vízzel. A kloroformos kivonatot bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és etanolos sósavoldattal kezeljük. 2- Hidroxi-metil-3-metoxi-piridin-hidrokloridot (3,0 g) kapunk, olvadáspont 208° (bomlás). (b) 3-Hidroxi-piridin-2-karbonsavat (50 g) metanolban oldott bór-trifluoriddal 6 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, éterrel extraháljuk és az oldószert lepároljuk. A kapott nyers 3- hidroxi-2-metoxi-karbonil-piridint éterből átkristályosítva tiszta észtert (27,4 g) állítunk elő, olvadáspont 75—76,5°. A 3-hidroxi-2-metoxi-karbonil-piridint (7,9 g) metanolban (20 ml) oldott nátriummal (1,2 g) kezelve áttetsző oldatot kapunk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot dimetil-szulfoxidban (120 ml) oldjuk és dimetil-szulfoxidban (30 ml) oldott metil-jodiddal (7,3 g) kezeljük. Szobahőmérsékleten 60 óráig állni hagyjuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és diklór-metármal extraháljuk. A kivonatot bepároljuk és a maradékot etanolos sósavoldattal hidroldoridsóvá alakítva 3-metoxi-2-metoxi-karbonil-piridin-hidrokloridot (7,7 g) kapunk, olvadáspont 162—163,5° (bomlás). Etanolban oldott 3-metoxi-2-metoxi-karbonil-piridinhez (9,2 g) lassan, 75 perc alatt nátrium-bór-hidridet (6,3 g) adunk. Az elegyhez metanolt (100 ml) adunk és a kezdetben élénk reakció lecsillapodása után ismét nátrium-bór-hidridet (8,3 g) adunk hozzá további 3 óra alatt, és az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, kloroformmal extraháljuk és a kloroformos oldatot megszárítjuk. Bepárlás és éterből való átkristályosítás után 2-hidroxi-metil-3- -metoxi-piridint (4,4 g) kapunk, olvadáspont 72,5- -73,5°. (ii) 2-Hidroxi-metil-3-metoxi-piridint (4,2 g) kloroformban (60 ml) oldunx és az oldathoz keverés közben szuÍfuril-(di)kloridot (6 ml) adunk. Az elegyet 90 percig keverjük, az oldószert lepároljuk és etand/éter elegyből átkristályosítva 2-klór-metil-3-metoxi-piridin-hidroldaridot (5,1 g) kapunk, olvadáspont 171,5-172,5°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
