173773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antiaritmiás hatású xanténsav származékok, valamint savaddíciós és kvaterner sóik előállítására
3 173773 4 A reakcióhőmérséklet tág határok közt változhat, célszerűen azonban úgy járunk el, hogy az acilezőszert 0-30 °C közötti hőmérsékleten adagoljuk, majd a reakcióelegyet emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén tartjuk. A reakcióelegyből a hidroximetil-piridin savaddíciós sója kiválik, melynek kiszűrése után a szűrletből a célterméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel kinyerjük. A kapott (I) általános képletű terméket ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, de adott esetben elkülönítés nélkül is savaddíciós vagy kvatemer sójává alakíthatjuk. A savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat, például hidrogénhalogenideket, amilyen a hidrogénklorid, -bromid vagy -jodid, kénsavat, foszforsavakat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, maleinsavat, fumársavat, citromsavat, almasavat, borkősavat stb. használhatunk. A kvaterner sóképzésre elsősorban 1—5 szénatomos alkilhalogenidek jöhetnek számításba, de egyéb kvaterner sóképzésre alkalmas vegyület is használható, az egyetlen követelmény, hogy az anion fiziológiailag elviselhető és farmakológiailag elfogadható legyen. A kvatemer sók előállítását ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy az (I) általános képletű bázist szerves oldószerben, célszerűen valamely alifás ketonban, előnyösen acetonban feloldjuk, majd hozzáadjuk a kvaternerező szert. A reakcióelegyet kissé melegítjük vagy forraljuk, majd hűtés közben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, mossuk szárítjuk, szükség esetén átkristályosítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek a szív ritmus-zavarait gátolják. A gátló hatás a szív elektromos fibrillációs küszöbének emelkedésében jut kifejezésre. A farmakológiai vizsgálatokat altatott macskákon végeztük [L. Szekeres, J. Papp: British J. Pharmacol. 17 167 (1961)] és a gyógyszerbeadás előtti állapothoz viszonyított százalékos fibrillációs küszöb-emelkedéssel jellemeztük a hatás mértékét. Anyagonként és dózisonként 6-6 kísérletet végeztünk, s a táblázatban ezek átlagértékeit tüntettük fel a gyógyászatban aritmia-gátlóként eredményesen alkalmazott chinidinnek, mint referenciaanyagnak az eredményeivel együtt. Fibrillációs küszöb fokozódás a gyógyszerbeadás előtti Vegyület állapothoz viszonyítva %-ban 2,0 mg/kg 1,0 mg/kg 0,5 mg/kg 2204 27,4 15,2 2206 12,6 — — Chinidin 34,5 20,6 A táblázat eredményeiből látható, hogy a 2204 sz. vegyület antiaritmiás hatékonysága megközelíti a chinidin hatását. A vegyületszámoknak a következő vegyületek felelnek meg: 2204 4-(xantén-9-karbonil-oximetil)-piridin-hidroklorid 2206 N-metil-3-(xantén-9-karbonil-oximetil)-piridinium-jodid A vegyületek humán célra elsősorban orálisan vagy intravénásán adagolhatok. A napi adag körülbelül 1-10, előnyösen 4-8 mg/testúlykg, az egyszeri orális vagy intravénás dózis 1,5—4 mg/testsúlykg az eset súlyosságától függően. A találmány szerinti antiaritmiás hatású anyagot a gyógyszerkészítésnél általánosan használt iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve alakítjuk a megfelelő gyógyászati készítménnyé. Hordozóanyagként példáid vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot, vazelint, arab mézgát, növényi olajokat, polialkilénglikolokat stb. használhatunk. A készítmények adott esetben különböző segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, puffereket, ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. 1. példa 4-(xantén-9-karbonil-oximetil)-piridin HC1 10,9 g 4-hidroximetil-piridin 100 ml vízmentes benzolos oldatához keverés közben 20 °C-on 50 ml benzolban oldott 12,2 g xantén-9-karbonsavkloridot csepegtetünk. Egy órás forralás után a reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük és a kivált 4-hidroximetil-piridin-hidrokloridot kiszűrjük. A szűrletet 260 ml 5%-os vizes sósavoldattal kivonatoljuk. A savas-vizes oldatot 50 ml dietiléterrel mossuk, a savas-vizes fázist csontszénnel derítjük, szűrjük, majd 20%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal a szűrlet pH értékét 9-re állítjuk. A meglúgosított oldatot 3 x 50 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot 80 ml 1:1 arányú izopropilalkohol-éter-elegyben oldjuk és az oldathoz éteres sósavoldatot adunk. A kivált addíciós sót szűrjük és 30 ml etilalkoholból átkristályosítjuk. Kitermelés: 11,5 g (65%) cím szerinti vegyület. Op.: 171-172 °C. 2. példa N-metil-3-(xantén-9-karbonil-oximetil)-piridinium-jodid (2206) 10,9 g 3-hidroximetil-piridint és 12,2 g xantén-9-karbonsavkloridot az 1. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. A dietiléteres extraktumok bepárlása után a maradékot 60 ml aceton-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
