173756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-feni-4-hidroxi-piperidino-metil-)1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-on és indanon-származékok előállítására
11 173756 12 alkalmas savak példáiként a következők említhetők: ásványi savak, mint sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénvas, salétromsav, foszforsavak, mint ortofoszforsav, továbbá szerves savak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, citromsav, glukonsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenil-propionsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- vagy diszulfonsavak. A szabad (I) általános képletű bázisok kívánt esetben savaddíciós sóikból valamely bázissal, mint nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal való kezelés útján szabadíthatok fel. Az (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetria-centrumot tartalmaznak, e vegyületeket szintézisük során racemátok alakjában, vagy, ha optikailag aktív kiindulási vegyületeket alkalmazunk, optikailag aktív alakban is kaphatjuk. A racemát alakjában kapott terméket kívánt esetben önmagukban ismert mechanikai vagy kémiai módszerekkel az optikai antipódokra választhatjuk szét. A racemátból előnyösen valamely optikailag aktív rezolválószerrel való reagáltatás útján diasztereomer vegyületpárt képezünk. Rezolválószerként például optikailag aktív savak, mint borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámforszulfonsavak, mandulasav, almasav vagy tejsav alkalmazhatók. E módszerek és műveletek a szakmabeliek számára kézenfekvők és így nem képezik a találmány részét. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagokkal összekeverve alkalmazhatók gyógyszerként az ember- és állatgyógyászatban. Vivőanyagként oly szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és ímelyek a hatóanyagként alkalmazott új vegyülettel nem lépnek reakcióba. Az ilyen vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin és koleszterin említhetők. Parenterális alkalmazás céljaira főként oldatok, előnyösen olajok vagy vizes oldatok továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok készíthetők. Az új vegyületek liofllizálhatók is, az így kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására használhatjuk fel, enterális alkalmazás céljaira például tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok vagy végbélkúpok, helyi alkalmazásra pedig kenőcsök, krémek vagy púderek szolgálhatnak. Az ilyen készítmények sterilizálhatok is, kívánt esetben segédanyagokat, mint simító-, tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffereket, színező, ízesítő és/vagy illatosító adalékokat is adhatunk a készítményekhez. Kívánt esetben tartalmazhatnak az ilyen készítmények egy- vagy többféle további hatóanyagokat, például vitaminokat is. A találmány szerinti hatóanyagok előnyösen 0,1 mg és 100 mg, elsősorban 0,5 mg és 20 mg közötti mennyiségekben alkalmazhatók adagolási egységenként. A hatóanyag napi adagja 1 kg testsúlyra számítva előnyösen körülbelül 0,002 mg és 2 mg között lehet. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények elsősorban orális alkalmazásra szolgálhatnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Az e példákban leírt (I) általános képletű vegyületek mindegyike különösen alkalmazható gyógyszerkészítményekben hatóanyagként. A példákban a reakcióelegy „szokásos módon történő feldolgozása” alatt a következő műveletek értendők: a reakcióelegyhez vizes kálium-karbonát-oldatot és kloroformot vagy étert adunk, az elegyet összerázzuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, a termékként kapott nyers bázist a hidroldoridon keresztül tisztítjuk. A példákban megadott fizikai adatokra vonatkozólag megjegyezzük, hogy a szabad bázisok fizikai adatai nem állnak rendelkezésre, minthogy ezek a Mannich-bázisok általában nem kristályosítható, olajszerű anyagok és a sóknál nem kristályosítható, dajszerű anyagok és a sóknál lényegesen kevésbé stabilak. Ezért a termékeket minden esetben közvetlenül sókká alakítottuk át és ebben az alakban preparáltuk ki a példákban leírt eljárások kidolgozása során. 1. példa a) 25,35 g 4-fenil-piperidin4-ol-hidroklorid [vö.: Chem. Zentralblatt, (1966) 21-1786], 14,6 g 1- tetralon és 10 ml 37%-os formaldehidoldat degyét 50 ml etanolban 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz étert adunk és a folyadékfázist dekantáljuk. Az így kapott 2-(4-fenil-4 -hidroxi-piperidino-metil)-1 -tetralon-hidrokíorid 164-167 °C-on olvad. Hozam: 68%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő 6-hidroxi-, 6- vagy 7-metoxi-, 6-ciklopentiloxí-, 6.7- dimetoxi-, 6-propioniloxi-, 6-acetamido- vagy 6.7- metiléndioxi-l-tetraIonból, 4-fenil-piperidin-4-ol-hidrokloriddal és formaldehiddel történő reagáltatás útján az alábbi tetralon-származékokat (hozam: 35-85%); 2- (4-fenil4-hidroxi-piperidino-metil)-6- -hidroxi-1-tetralon, hidroklorid op.: 187-189 °C, 2-(4-fenil4-hidroxi-piperidino-metil)-6- -metoxi-l-tetralon, hidroklorid op.: 163-165 °C, 2-(4-fenil4-hidroxi-piperidino-metil)-7- -metoxi-1 -tetralon, hidroklorid op.: 188-190 °C, 2-(4-fenil4-hidroxi-piperidino-metil)-6- -dklopentiloxi-1-tetralon, hidroklorid op.: 187-189 °C, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
