173739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotiazin-származékok előállítására
19 173739 20 0,9 g (4,1 millimól) 3,4- dihidro-2-metil-4-oxo-2H-tieno[2,3]-l ,2-tiazin-l ,1-dioxidot és 0,49 g (4,1 millimól) fenil-izocianátot 9 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk és nitrogénatmoszférában 0,11 g nátriumhidrid szuszpenziójához csepegtetjük 10 perc alatt. A sötét oldatot 15 perc múlva 50 ml jéghideg 3 n sósavba öntjük, mikor is sárga szilárd anyag válik ki. A vizes réteget metilénkloriddal többször extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk. A karbonátos oldatot sósavval megsavanyítjuk, majd metilénkloriddal ismét kirázzuk. A kapott szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, aktív szénnel keverjük, szűrjük és bepároljuk. A kezdetben olajos maradékot benzollal kristályosítjuk. A kapott 4-hidroxi-2-metil-3-(2-fenil-karbamoil)-2H-tieno[2,3- ]- 1,2-tiazin-l ,1-dioxid benzolos átkristályosítás után 248—251 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 21%. 24, példa 1.1 g (5 millimól) 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-l ,1-dioxidot és 0,75 g frissen desztillált pirrolidint 45 ml vízmentes benzolban oldunk és vízelválasztó és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 72 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a kristályos maradékot vákuumban szárítjuk. A kapott 2-metil-4-(l-pirrolidino)-2H-tieno-[2,3]-l ,2-tiazin-l ,1 -dioxid a további átalakításhoz megfelelő tisztaságú. A termék 1 :9 arányú benzol-éter elegyből átkristályosítható. Op.: 183-184 °C. 1.2 g (4,4 millimól) 2-metil4-(l -pirrolidino)-2H-tieno[2,3]-l ,2-tiazin-l ,1 -dioxid, 20 ml vízmentes tetrahidrofurán, 5 ml vízmentes benzol és 0,8 ml trietilamin szuszpenzióját —10 °C-on lassan 0,5 g (5 millimól) foszgén, 5,5 ml vízmentes benzol és 3 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához csepegtetjük. A barna szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük és 3 órán át keverjük. Ezután 0,68 g 2-amino-tiazol és 0,8 ml trietilamin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát 30 perc alatt hozzácsepegtetjük és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jegesvízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 30 ml-re bepároljuk. A kiválsó sárga csapadék egy 319-321 °C-on olvadó melléktermék. Az anyalúgot teljesen bepároljuk és az olajos maradékot oszlopkromatográfiával szétválasztjuk (60 g kovasavgél, szemcsenagyság 0)063—0,2 mm, eluálószer: 9 : 1 arányú benzol-etanol elegy). A legtisztább frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradék azonnal kristályosodik. A kapott 2-metil-4-(l -pirrolidino)-3-(2-tiazolil-karbamoil)-2H-tieno[2,3-e]- 1,2-tiazin-l ,1-dioxidot a további reakcióban közvetlenül felhasználhatjuk. Op.: 177-179 °C. 0,6 g (1,5 millimól) 2-metil-4-(l-pirrolidino)-3- -(2-tiazolil-karbamoil)-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-l ,1- -dioxidot 20 ml 3 n sósavban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után metilénkloriddal többször kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes réteget megsavanyítjuk. A felszabaduló 4-hidroxi-2- -metil-N-2-tiazolil-2H-tieno[2,3-e]- 1 (2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot metilénkloridban felvesszük, nátriumszulfát felett szárítjuk és oldószert ledesztilláljuk. A kapott tiszta termék etanolos átkristályosítás után 225 °C-on olvad (bomlás). 25. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kúpokat állítunk elő: 4-hidroxi -2 -metil-N -2 -tiazolil-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-3--karboxamid-1,1-dioxid 0,025 g Hidrogénezett kókuszdióolaj 1,230 g Karnaubaviasz 0,045 g 26. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: 4-hidroxi-2-metil-N-2-tiazolil-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin--3-karboxamid-l ,1-dioxid 25,00 mg Laktóz 64,50 mg Kukoricakeményítő 10,00 mg Magnéziumsztearát 0,50 mg 27. példa A gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: kapszulánként 4-hidroxi-2-metil-N-2-tiazolil-2H-tieno-[2ß-e]-l ,2-tiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid 50 mg Laktóz 125 mg Kukoricakeményítő 30 mg Talkum 5 mg összsúly: 210 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű tienotiazin-származékok előállítására (mely képletben A a két szénatommal együtt (B) vagy (C) általános képletű csoportot képez, a szaggatott vonal az első esetben kettőskötést jelent, Rí jelentése kis szénatomszámú alldl-csoport, 5 10 15 :o 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
