173739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotiazin-származékok előállítására
173739 12 2,41 g (10 millimól) 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavmetilésztert és 1,53 g szarkozinetüészter-hidrokloridot 10 ml vízmentes piridinben felveszünk és szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 2 óra múlva 50 ml jéghideg 2 n sósavba öntjük és 5 x 20 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályos maradékot kevés jéghideg etanollal digeráljuk. 13,2 g (0,041 mól) ily módon kapott 3-[(N-etoxikarboniImetil)-N-metil | -szulfamoil-tiofén-2-karbonsavmetilésztert hidegen 42 ml In inetanolos nátriummetilát-oldatban szuszpendálunk, miközben az anyag 15 perces keverés alatt feloldódik. A reakcióelegyet 25 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük, tömény sósavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, vízzel és 5%-os nátríumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer-egyszer kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot tisztítás céljából kevés metanollal digeráljuk. A kapott 4-hidroxi-3-metoxikarbonil-2-metil-2H-tieno[2,3-e]-l ,2- tiazin-1,1-dioxidot (op.: 193-195°C) az 1. példa utolsó részében leírt módon 2-amino-tiazollal reagáltatjuk. A kapott 4-hidroxi-2-metil-N-2-tiazolil-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-3- -karboxamid- 1,1-dioxid 217°C-on olvad (bomlás). 4. példa 12,03 g 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavmetilésztert és 7 g glicinetilészter-hidrokloridot 50 ml vízmentes piridinben szuszpendálunk, 30 perc alatt minden anyag feloldódik. A reakcióelegyet további 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük és a piridint ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml 2 n sósavban és 50 ml metilénkloridban felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kevés metilénkloriddal négyszer utánrázzuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és nátriumszulfát felett aktív szén jelenlétében szárítjuk. Az elegyet szűrjük, bepároljuk. Az olajos maradékot - mely 3-[(N-etoxikarbon i 1 - m e t i 1 ) -szulfamoil ] -tiof én-2 -karbonsa vmetilészt érből áll — a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. Kitermelés: 78%. 1,38 g nátrium (0,06 mól) és 20 ml vízmentes etanol oldatához 40 °C-on 9,22 g (0,03 mól) 3-(N-etoxikarbonil -metil)-szulfanoil -tiofén-2 -karbonsa vetilészter és 10 ml etanol oldatát adjuk és 60—65 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 100 ml 2 n jéghideg sósavba öntjük és kevés metilénkloriddal többször kirázzuk. Az egyesített szerves extraktokat 2 x 20 ml 5%-os vizes nátriumacetát-oldattal majd, 4x25 ml 10%-os nátriumkarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázisok szárítása és bepárlása útján 2,5 g kiindulási anyagot nyerünk vissza. Az egyesített karbonátos extraktokat sósavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal kirázzuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A kristályos maradékot kevés éterrel digeráljuk. A kapott 3-etoxikarbonilmetil-4-hidroxi-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-1,1-dioxid 148-150 °C-on olvad. Kitermelés: 42,5%. 1,93 g (7 millimól) 3-etoxikarbonilmetil-4-hidroxi-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-1,1 -dioxidot 4 ml vízmentes dimetilformamidban feloldunk és 0 °C-on keverés közben 0,185 g nátriumhidrid (7,7 millimól) és 2 ml vízmentes dimetilformamid szuszpenziójához csepegtetjük 30 perc alatt, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott nátriumsó-oldathoz előbb 0,53 ml (1,2 g, 8,45 millimól) metiljodidot, majd 30 perc múlva további 0,25 ml (0,565 g, 4 millimól) metiljodidot adunk és 1 órán át utóreagáltatjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml 0,5 n sósavban és 30 ml metilénkloridban felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kevés metilénkloriddal kétszer utórázatjuk, az egyesített szerves extraktokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot kevés hideg etanollal digeráljuk. A kapott 3-etoxikarbonilmetil-4-hidroxi-2-metil-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-1,1-dioxid 161—163 °C-on olvad (151-152 °C-on kristályforma-változás). Kitermelés: 87%. A kapott terméket az 1. példa utolsó bekezdésében leírt módon 2-amino-tiazollal reagáltatjuk. A kapott 4-hidroxi-2-metil-N-2-tiazolil-2H-tieno[2,3-e] 1,2-tiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid 217 °C-on olvad (bomlás). 5. példa 100 g foszforpentaklorid és 250 ml vízmentes széntetraklorid forrásban levő oldatához 25 g 3-oxo-tiofén-4-karbonsavmetilésztert adunk és kevés vízmentes széntetraklorid oldatát csepegtetjük 2 óra alatt be. A reakcióelegyet 15 órán át a sósavfejlődés abbamaradásáig visszafolyató hűtő i alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A foszfortriklorid nagyrészét ledesztilláljuk. A maradékot jegesvízzel 1 órán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget metilénkloriddal egyszer kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A 4-klór-tiofén-3-karbonsavkloridból álló barna olajos maradékot 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatban 50 °C-on barna homogén oldat keletkezéséig melegítjük. A kapott oldatot metilénkloriddal kirázzuk és tömény sósavval meg savanyítjuk, majd a kiváló, 4-klór-tiofén-3-karbonsavból álló kristályokat leszűrjük. A kapott kristályokat tisztítás céljából nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és tömény sósavval ismét kicsapjuk. A termék vizes átkristályosítás után 164 °C-on olvad. Kitermelés: 20%. 8,6 g 4-klór-tiofén-3-karbonsavat 2,1 g nátriumhidroxid és 23 ml víz oldatában oldunk, majd 5,6 g nátriumhidrogénszulfit és 16 ml víz oldatát adjuk hozzá és az oldatot 30%-os nátriumhidroxidoldattal éppen meglúgosítjuk. Az elegyhez 0,43 g kuprokloridot adunk és 16 órán át 143 °C-on melegítünk. Lehűlés után a vörös rézoxidot leszűrjük. A szürletet 7 ml tömény sósavval meg savanyítjuk, a kiváló átalakulatlan kiindulási anyagot éterrel kirázzuk. A savas oldatot melegítés közben 12 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
