173739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotiazin-származékok előállítására
13 173739 14 káliumkloriddal elegyítjük, ekkor 0 °C-ra való hűtés közben a 4-szulfo-tiofén-3-karbonsav-káliumsója válik ki színtelen kristályok alakjában. A terméket 50 ml vízben oldjuk és az oldatot ioncserélő protonokkal töltött oszlopon átfolyatjuk, majd vízzel addig mossuk míg az átfolyó oldat pH-ja 5. Az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk. Kristályos maradék alakjában 4-szulfo-tiofén-3-karbonsavat kapunk. Op.: 154 °C (vízből). Kitermelés: 81%. 7.6 g 4-szulfo-tiofén-3-karbonsavat 140 ml vízmentes metanolban és 65 ml vízmentes kloroformban oldunk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a reakcióvíz töltött testes oszlopon (1 m) kloroform-metanol-víz temer azeotrop elegy alakjában ledesztillál. Az elegy et vákuumban bepároljuk. A metanol nyomok eltávolítása céljából a maradékot 100 ml kloroformmal elegyítjük, az oldatot normál nyomáson bepároljuk. A visszamaradó, 4-szulfo-tiofén-3-karbonsavmetilészterből álló barna maradék lehűléskor azonnal kristályosodik. Levegőn szétfolyó higroszkópos kristályok. Kitermelés: 98%. 7,4 g nyers 4-szulfo-tiofén-3-karbonsavmetilésztert 50 ml tionil-kloridban oldunk és 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó, 4-klórszulfonil-tiofén-3-karbonsavmetilészterből álló világossárga olajat petroléteres kezeléssel kristályosítjuk. Op.: 71 °C (petroléterből). Kitermelés: 94%. 50 g 4-klórszulfonil-tiofén-3-karbonsavmetilésztert 500 ml vízmentes kloroformban oldunk. Hűtés közben száraz metilamint vezetünk be, míg a megnedvesített indikátorpapír lúgos kémhatást mutat. A kiváló metilammóniumkloridot vizes kirázással eltávolítjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó, 4-(N-metil-szulfamoil)-tiofén-3-karbonsavmetilészterből álló világossárga olaj azonnal 142 °C-on olvadó kristályokat képez. Kitermelés: 99%. 46 g 4-(N-metil-szulfamoil)-tiofén-3-karbonsavmetilésztert 450 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hütjük és 7 g nátriumhidriddel (20%-os felesleg) elegyítjük, erős hidrogénfejlődés lép fel. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egymásután 32,6 g szárított káliumjodidot és 21,3 g klórecetsavmetilésztert adunk hozzá. A hőmérséklet 45 °C-ra emelkedik, fehér csapadék válik ki. A dimetilformamidot ledesztilláljuk, a visszamaradó sárga olajat 0,5 n sósav és metilénklorid között megosztjuk. A szerves fázist nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel kirázzuk, majd bepároljuk. A visszamaradó, 4-(N-metoxi-karb o n i lmetil-N-metil-szulfamoil)-tiofén-3 -karbonsa vmetilészterből álló sárga olaj azonnal kristályosodik. Op.: 124 °C (etanolból). Kitermelés: 67%. 41.6 g 4-(N-metoxikarbonilmetil-N-metil-szulfamoil)-tiofén-3-karbonsav-metilésztert 140 ml In nátriummetilát-oldatban felvesszük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldat színe sárgán át gyorsan mélyvörösbe csap át, majd az oldat 20 perc múlva csapadékkiválás miatt megzavarosodik. Az elegyet lehűtjük, megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban és vízben felvesszük, a szerves réteget nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel kirázzuk, majd 0,5 n lehűtött nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes nátronlúgos oldatot megsavanyítjuk. Színtelen kristályok alakjában 4-hidroxi-3-metoxikarbonil-2-metil-2H-tieno [3,4-e]-l ,2-tiazin-l ,1 -dioxidot kapunk. Op.: 190 °C (metanolból). Kitermelés: 3%. 0,9 g 4-hidroxi-3-metoxikarbonil-2-metil-2H-tieno[3,'4-e]-l ,2-tiazin-l ,1 -dioxidot és 0,4 g 2-amino-tiazolt 100 ml vízmentes xilolban szuszpendálunk és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben lassan 70 ml xilol desztillál le. A lehűtött oldatból kristályosán kiváló 4-hidroxi-2- -metil-N-2-tiazolil-2H-tieno[3,4-e]-l ,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot leszűrjük. Op.: 243-245 °C (bomlás). Kitermelés: 55%. 6. példa 94,6 g (0,384 mól) 4-szulfo-tiofén-3-karbonsav-monokáliumsót 390 ml foszforoxikloridban szuszpendálunk és keverés közben 160,8 g (0,768 mól) foszforpentaklorídot adunk hozzá (erős sósavfejlődés lép fel). A reakcióelegyet 3 órán át keverés közben gőzfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, a szerves sókat leszűrjük és a foszforoxikloridot amennyire lehet vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot a szervetlen sók eltávolítása céljából 400 ml vízmentes kloroformban oldjuk, szűrjük és bepároljuk. A 4-klórszulfonil-tiofén-3-karbonsavkloridból álló maradék lehűléskor kikristályosodik és a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználjuk. 44,1 g (0,18 mól) 4-klórszulfonil-tiofén-3-karbonsavkloridot 450 ml vízmentes kloroformban oldunk, 9,6 g (03 mól) vízmentes metanolt adunk hozzá és 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, (a sósavfejlődés abbamaradásáig). A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a kiváló maradék kristályosodik. A kapott 4-klór-szulfonil-tiofén-3-karbonsavmetilésztert az 5. példa utolsó 4 bekezdésében ismertetett módon 4-hidroxi-2-metil-N -2 -tiazolil-2H-tieno[3,4-e]-l ,2-tiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxiddá alakítjuk. 7. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-karbometoxi-4-hidroxi-2-metil-tieno[2,3-e]-1,2-tiazin-l ,1 -dioxidot 3-amino-5-metil-izoxazollal 7 órán át reagáltatunk. A kapott 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-3-izoxazolil)-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-3- -karboxamid-1,1-dioxid bomláspont 239 243 °C. Kitermelés: 71%. 8. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-karbometoxi-4-hidroxi-2-metil-tieno[2,3-e]-1,2-tiazin-l ,1 -dioxidot anilinnel 7 órán át reagáltatunk. A kapott 4-hidroxi-2-metil-2H-tieno[2,3-e]- 1,2 -tiazin-3-karboxanilid-l ,1 -dioxid bomláspontja 248—251 °C (xilolból). Kitermelés: 75%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
