173724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-8-ß-(metil-szulfinil-etil)-ergolin és savaddíciós sói előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173724 Bejelentés napja: 1975. XII. 04. (El—657) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 457/02 Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1974. XII. 06.(530 318) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1978. XII. 28. Megjelent: 1979. IX. 29. Feltalálók: Kornfeld Edmund Carl vegyész, Bach Nicholas James vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 6-metil-8/3-(metilszulfinil-etil)-ergolin és savaddíciós sói előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás új 6-metil-8/3-(metilszulfinil-etilj-ergolin előállítására, amely prolaktin-inhibitoiok. Századok óta ismerik az üszkös gabonából származó, farmakológiailag aktív vegyületeket, 5 amelyeket eredetükre utaló módon ergot alkaloidoknak nevezünk. Az ergot alkaloidokról kimutatták, hogy számos értékes fiziológiai aktivitással rendelkeznek. Csaknem valamennyi ergot alkaloid és származékaik hasonlók, amennyiben az I 10 képlettel leírható, azonos négy-gyűrűs rendszert tartalmazzák. A fenti gyűrűrendszert tartalmazó ergot alkaloid vegyületeket rendszerint két osztály valamelyikébe sorolják. Megkülönböztetnek D-6-metil-8-karb- 15 oxi-A9-ergolin (lizergsav)-amidokat és a D-6-metil-A®- vagy A9-ergolin származékait (a klavinokat). A klavin csoportba tartozó vegyületekre jellemző, hogy bizonyos mértékű prolaktin gátló hatással rendelkeznek. Ezek különleges aktivitásuk révén 20 hasznosak olyan prolaktintól függő kórképek kezelésében, amelyekben a prolaktin kiválasztás kedvezőtlen hatású. Újabban a klavin-osztályba tartozó számos félszintetikus ergot alkaloid származékot állítottak 25 elő és mutatták ki ezekről, hogy hasznos tulajdonságokkal rendelkeznek. Camerino és munkatársai például számos 8-acil-amino-metil-ergolint állított elő és értékelt, amint ez a 3 238 211 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás- 30 ban található. Erich és munkatársai számos 8-aciloxi-metil-ergolint állított elő, amelyek erős uterus-összehúzó hatást mutattak. Ezenkívül Arcamone és munkatársai számos ergolin-származékot, köztük 8-acilamino-metil-ergolin-származékokat állított elő, lásd a 3 324 133 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást. A találmány tárgya eljárás új ergot alkaloid előállítására, amelyre az jellemző, hogy a klavinosztályba tartozik. A találmány tárgya eljárás az új II szerkezeti képletű 6-metil-80-(2-metilszulfinil-etil)-ergolin, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű vegyületet - amelyben Q jelentése halogénatom -, dimetilszulfoxiddal reagáltatunk, egy erős bázis jelenlétében. Halogénatom a jód-, bróm- vagy klóratom lehet. Tipikus III általános képletű kiindulási anyag ezek szerint a D-6-metil-8-(klór-metil)-ergolin és D-6-metil-8-(jód-metil)-ergolin. A D-6-metü-8-(klór-metil)-ergolin például a Semonsky és munkatársai által leírt módszerrel (3 732 231 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) állítható elő. A megfelelően helyettesített ergolin-származékot a találmány szerint azzal a karbanionnal kezeljük, amely dimetilszulfoxid, és egy erős bázis reakciójában keletkezik. Ily módon a megfelelő helyettesített ergolin könnyen helyettesíthető kilépő 173724
