173724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-8-ß-(metil-szulfinil-etil)-ergolin és savaddíciós sói előállítására
3 173724 4 csoportjának távozását idézzük elő, és ennek helyébe a II képletben szereplő -CH2SOCH3 képletű helyettesítőt visszük be. A dimetilszulfoxid karbanionja jól ismert reaktív származék és ügy állítható elő, hogy a dimetilszulfoxidot valamely erős bázissal, pl. nátriumhidriddel, n-butil-lítiummal, lítiummetoxiddal vagy lítium-diizopropiimiddal reagáltatjuk. A megfelelően helyettesített ergolin, például a 6-metil-8-(bróm-metil)-ergolin és a dimetilszulfoxid karbanionja reakcióját rendszerint egy nemvizes oldószerben hajtjuk végre. Az ilyen helyettesítési reakciókban általában alkalmazott tipikus oldószerek közé tartozik a dietiléter, a tetrahidrofurán, a dioxán és hasonló oldószerek. A helyettesítési reakciót általában a —70 °C és + 100 °C hőmérséklettartományban hajtjuk végre, és a reakció 1 —30 óra alatt rendszerint lényegében teljesen befejeződik. A termék szabad bázisként vagy savaddíciós sóként izolálható, a pH megfelelő beállításával. Egy jellegzetes elkülönítési eljárásban például a lúgos reakcióelegyet vízzel hígíthatjuk, és a vízoldhatatlan terméket ebből valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerre], például dietiléterrel, etilacetáttal vagy kloroformmal extrahálhatjuk. A szerves oldószer ledesztillálása az új II képletű vegyületet a szabad bázis alakjában eredményezi, amely kívánt esetben tovább tisztítható általános módszerekkel, például átkristályosítással, kromatografálással vagy sóképzéssel. A II képletű vegyület fehér kristályos szilárd anyag. Könnyen képez gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sókat számos sav bármelyikével beleértve a szervetlen és szerves savakat. Általánosan alkalmazott szervetlen savak az ásványi savak, például a sósav, kénsav, foszforsav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromsav és hasonló savak. Sók képezhetők továbbá oly módon, hogy az ergot-alkaloid-származékot szerves savval, például metánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, n-vajsavval, izovajsawal, malonsawal, benzoesawal, maleinsawal, borostyánkősavval, fenilecetsawal és p-hidroxi-fenilecetsawal reagáltatjuk. A II képletű vegyület gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit általában a szokásos eljárásokkal állítjuk elő, például oly módon, hogy az ergolin-bázist egyenértéknyi mennyiségű savval vagy kívánt esetben savfelesleggel reagáltatjuk. A reakció rendszerint oldószerben, például dietiléterben, etilacetátban, tetrahidrofuránban stb. hajtjuk végre. Egy másik megoldás szerint a savaddíciós só a reakcióelegy pH-jának megfelelő beállításával, egy megfelelő sav hozzáadásával és a só izolálásával állítható elő. A II képletű vegyület és gyógyászatiig elfogadható sói proiktin inhibitorokként alkalmazhatók. A proiktin-kiváisztás a II képletű vegyület hatására bekövetkező gátlását a következő kísérlettel igazoljuk. Kb. 200 g súlyú, a Sprague-Dawley törzshöz tartozó fejlett hím patkányokat használunk. Vaimennyi patkányt légkondicionált helyiségben tartottuk ellenőrzött megvilágítás mellett (megvilágítás reggel 6 és este 20 óra között) és iboratóriumi étrend szerint tápláltunk, víz ad libitum adagolása mellett. A patkányokat mindegyik kísérletben dekapitálással öltük le, és a szérum 150 pl térfogatú alikvotjait használtuk fel a proiktin meghatározására. Mindegyik hím patkánynak i.p. injekcióban 18 órával az ergolin-származék bevitele előtt 2,0 mg rezerpint adtunk vizes szuszpenzióban. A rezerpin-adagolás célja a proiktin szint egyenletesen magas értéken való tartása volt. A vizsgálandó ergolin származékokat 10 p|ml koncentrációban 10%-os etanolban oldottuk és i.p. vittük be 50 p/kg standard dózisban. Mindegyik vegyületet 10 patkányból álló csoportoknak adtuk be, és egy 10 kezeletlen hímből álló kontroll csoport egyenértéknyi mennyiségű 10%-os etanolt kapott. A kezelés után egy órával dekapitálással vaimennyi patkányt leöltük, a szérumot felfogtuk és a fentiekben leírt módon meghatároztuk proiktin-tartalmát. A kezelt patkányok proiktin szintje és a kontroll proiktin szintje közötti különbség a kontroll patkányok proiktin szintjével osztva adja meg a II képletű vegyületnek tuijdonítható százalékos proiktin-kiváisztás-gátlást. A százalékos proiktin-gátlást II képletű vegyület esetében 10 pg/patkány szinten próbáltunk ki. A D-6-metil-8-(2-meti]szulfinil-etil)-ergolin 65%os proiktin-gátlást mutatott. Proiktin-gáti óként a vegyületek hasznosak a nem megfelelő tejképződés — például szülés utáni nemkívánt tejképződés és galactorrhea ,— kezelésében. Ezenkívül felhasználhatók prolaktintól függő adenokarcinómák és prolaktint kiválasztó agyalapi tumorok, vaimint a következő rendellenességek kezelésére: Forbes-Albright szindróma, Chiari-Frommel szindróma, ginekomasztia mint olyan, és az ösztrogén szteroid adagolás következtében, prosztata-hipertrófi esetén fellépő ginekomasztia, az emlő-fibrociszta (jóinduitú csomók), az emlőrák és a pszichotróp gyógyszerek, pl. thorazine adagolás eredményeként fellépő emlő-növekedés profilaktikus kezelése, vagy magának a prosztata-hi pertrófiának a kezelése. A II képletű új vegyület és gyógyászatiig elfogadható sói a proiktin-kiváisztás gátlására adagolhatok. A vegyület megfelelően kikészíthető és parenterálisan vagy orálisan vihető be 0,01-10 mg/testsúly-kilogramm között változó mennyiségben a betegekbe, naponta 1-4 alkalommal. A II képletű új vegyület különösen alkalmas orális adagolásra és előnyösen orális adagolásra szánt formában készíthetők ki és tabletták, szuszpenziók vagy kapszulák alakjában hozhatók forgalomba. A parenterális bevitel úgy hajtható végre, hogy az új vegyületeket injekció (szubkután, intravénás és intramuszkuláris) alakjában készítjük ki. A II képletű vegyület kikészítése hagyományos eljárások szerint történik, a szokásos oldószerek, hígítók és vivőanyagok, például keményítő, iktóz, talkum, magnéziumsztearát vagy a gyógyászatban kiterjedten alkalmazott egyéb segédanyagok felhasználásával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
