173723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás depresszióellenes új 3-ariloxi-3-fenilpropilaminok előállítására

15

173723

16

3 -(o-metoxifenoxi)-3-fenilpropilamint kapunk, amelyet az 1. példában ismertetett módon oxalát - •sóvá alakítunk. Az így előállított 3-(o-metoxifenoxi)-3-fenilpropilamin-oxalát 118—121 °C-on olvad etilacetát-ciklohexán oldószer-elegyből való átkristá- 5 lyosítás után. Az oxalát-sót oly módon alakítjuk át hidroklorid-sóvá, hogy éteres oldatban a szabad bázist képezzük és az éteres oldatot azután gáz alakú hidrogénkloriddal telítjük. A hidroklorid-só 77-78 °C-on olvad. 10

Elemzés

olaj alakjában. A primer amin oxalát-sóját az

1. példában leírt módszer szerint állítjuk elő, ennek olvadáspontja 170-173 °C.

Elemzés

Számított :

C =64,34%, N = 4,41%,

H =6,04%,

Talált:

C =64,49%, N = 4,67%.

H =5,80%,

Számított: C =65,91%,

N = 4,77%, Talált: C =65,13%,

N = 4,61%,

H = 6,86%,

Cl = 12,07%,

H = 7,12%, 15

Cl = 1221%.

A fenti eljárás szerint állítjuk elő a 3-(p-trifluormetilfenoxi)-3-fenilpropilamin-oxalátot is, amely 20 162-164 °C-on olvad. Az oxalát-sót hidrokloriddá alakíthatjuk oly módon, hogy a szabad bázist képezzük, a szabad bázist éterrel extraháljuk és a

szabad bázis éteres oldatát kloriddal telítjük. A 130-133 °C-on olvad. Elemzés

Számított: C = 57,93%,

N = 422%,

F =17,18%, Talált: C =57,66%,

N = 4,09%,

F =16,66%.

gáz alakú hidrogénhidrogénklorid só 25

H = 5,17%,

Cl = 10,69%, 30

H = 5,08%,

Cl = 11,15%,

35

5. példa Sók előállítása

A találmány szerinti szabad bázisok hidroklorid, maleát és oxalát sóitól eltérő sók készítését úgy végezzük, hogy a szabad bázist éterben oldjuk és az éteres oldathoz hozzáadjuk a megfelelő nem-toxikus sav szintén éterrel készített oldatát. Az említett három só készítését az 1 -4. példáknál már leírtuk. Az így készített sók, például az acetát és a benzoát sók, éterben oldhatatlanok és szűréssel elkülöníthetők. Más megoldás szerint az aminbázist etanolban oldhatjuk és egyenértéknyi mennyiségű savat adunk az oldathoz etanolos oldat alakjában. Ilyen esetben, mivel az így előállított sók oldhatók a reakcióelegyben, ezeket oly módon különítjük el, hogy az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A fenti módon előállítható sók szulfátok, hidrobromidok, foszfátok, hidrogénfoszfátok, dihidrogénfoszfátok, acetátok, metánszulfonátok, szukcinátok, tartarátok, citrátok, benzoátok és p-toluolszulfonátok lehetnek.

4. példa

3-fenoxi-3-fenilpropilamin előállítása

40

8g 2. példa.szerinti módon előállított 3-fenoxi-3-fenilpropilkloridot 150 ml cseppfolyós ammóniában nagynyomású reaktorban 100 °C-on 20 óra hosszat hevítünk. A reakcióelegy illékony alkotórészeit lepároljuk és a maradékot, amely a fenti 45 reakció során képződött 3-fenoxi-3-fenilpropilamin, etanolban oldjuk és az illékony alkotókat újból eltávolítjuk lepárlás útján. A kapott maradékot éter és 5 n vizes nátriumhidioxid-oldat elegy ében oldjuk. Az éteres réteget elkülönítjük, az alkalikus, 50 vizes oldatot pedig háromszor extraháljuk éterrel.

Az éteres kivonatokat egyesítjük és az egyesített kivonatokat vízzel mossuk. Ezt követően az éteres réteget kétszer extraháljuk 2 n vizes sósavval, a primer amin a savas rétegbe megy át. A savas 55 kivonatokat egyesítjük és 5 n vizes nátriumhidroxid-oldat felesleges mennyiségben való adagolása útján bázikussá tesszük. A primer amin, mivel bázikus oldatban oldhatatlan, kiválik, amelyet azután éterbe viszünk. Az éteres kivonatot 60

elkülönítjük és a bázikus oldatot éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, az egyesített kivonatokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az étert vákuumban lepároljuk és így 3-fenoxi-3-propilamint kapunk 65

A találmány szerinti vegyületek pszichotropikus hatása különböző fiziológiásán ható monoaminok felvételének blokkolásában mutatkozik meg. Ezt a blokkoló hatást in vitro radioaktív úton jelölt vegyületek segítségével mutatjuk ki annak érdekében, hogy meghatározzuk a monoaminfelvétel mértékét szinaptoszőmák által patkányagyból, és in vívó különböző módszerek segítségével. Azok közül a fiziológiásán aktív monoaminok közül, amelyek felvételét a találmány szerinti vegyületek blokkolják, a szerotonint, a norpinfrint és a dopamint (3,4-dihidroxifeniletilamin) említjük meg. Jóllehet az összes találmány szerinti vegyidet blokkolja a monoaminfelvételt, egyesek közülük páratlan szelektivitással rendelkeznek. Ezek ugyanis a monoaminok egyikének a felvételét sokkal nagyobb mértékben gátolják mint a másik kettőét. Az ezután következő 1. és 2. táblázatokban azokat az eredményeket adjuk meg, amelyeket a találmány szerinti vegyületek monoaminfelvétel blokkolásának in vitro meghatározásánál kaptunk. A táblázatok 1. oszlopában a 3-fenilpropilaminon levő R szubsztituenst, a 2-4. oszlopokban pedig azokat a koncentrációkat adjuk meg mikrogram/ml-ben, amelyek egy meghatározott amin felvételét 50 százalékban blokkolják a norpinfrin, a szerotonin és a dopamin aminok esetében. Az egyes oszlopok fejrészén a kísérlet során alkalmazott monoaminok koncentrációját tüntettük fel.

8