173723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás depresszióellenes új 3-ariloxi-3-fenilpropilaminok előállítására
13 173723 14 háromnyakú gömblombikba teszünk, amely keverővei és kondenzálóval van ellátva. A reakcióelegyet addig keverjük és melegítjük, amíg exoterm reakció nem kezdődik. A fűtést ezután megszüntetjük és a reakcióelegyet visszafolyatás közben keverjük és közben külső hűtést alkalmazunk. A reakció végbemenetele után, amelyet az N-brómszukcinimid eltűnése jelez, a reakcióelegyet hűtjük és a keletkező kristályos szukcinimidet szűrés útján összegyűjtjük. A szukcinid szűrőlepényt széntetrakloriddal mossuk, majd az elkülönített szűr letet és a mosófolyadékot vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot, amely 3-klór-l-brómpropübenzol NMR vizsgálattal azonosítjuk és minden további tisztítás nélkül használjuk fel. A kitermelés lényegében mennyiségi. Ezt követően nátriumgvajakol oldatot készítünk oly módon, hogy 156 g nátriumhidroxidot és 485,6 g gvajakolt oldunk 2,5 liter etanolban. Az etanolt ezután vákuumban lepároljuk, a maradékhoz benzolt adunk és a benzolt is eltávolítjuk vákuumban. Ezt a folyamatot többször megismételjük annak érdekében, hogy teljesen száraz nátriumgvajakolt kapjunk. Az ily módon előállított nátriumgvajakolt közelítőleg 3 liter dimetilszulfoxidban oldjuk és a kapott oldatot körülbelül 20 °C-ra lehűtjük, majd 3-klór-l -brómpropilbenzolt adunk hozzá cseppenként 3/4 óra leforgása alatt és a reakcióhőmérsékletet körülbelül 25 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően kevertetjük szobahőmérsékleten éjszakán át, utána pedig jégre öntjük. A keletkező vizes réteget négyszer 2 liter hexánnal extraháljuk. A hexános kivonatokat vízzel mossuk és szárítjuk, majd a hexánt vákuumban eltávolítjuk, így maradékként 3-klór-l-(o-metoxifenoxi)propilbenzolt kapunk, amelyet vákuumban desztillálunk. Az ily módon tisztított 3-klór-l -(o-metoxifenoxi)propilbenzol 135-145 °C-os hőmérséklettartományban (0,03torr) desztillál. A vegyület szerkezetét NMR színképpel igazoljuk. 200 ml metilaminból, 225 ml metanolból és 75 g 3-klór-l -(o-metoxifenoxi)propilbenzolból álló reakcióelegyet autoklávban 12 óra hosszat melegítünk 140 °C-on. A reakcióelegyet ezután hűtjük és az oldószert lepároljuk, a félig szilárd maradékot tömény, vizes nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. A keletkező elegyet néhányszor éterrel extraháljuk. A reakció folyamán keletkezett N-metil-3-(o-metoxifenoxi)-3-fenilpropilamint, amely az alkalikus oldatban oldhatatlan, éténél extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ebből az étert vákuumban eltávolítjuk, az amin sötét színű maradékként marad vissza. A maradékot éterben oldjuk és egy egyenértéksúlynyi oxálsav metanolos oldatát adjuk hozzá lassú ütemben. A képződött N-metil-3 -(o-metoxifenoxi)-3-fenilpropilamin-oxalát oldhatatlan csapadék alakjában kiválik, ezt szűréssel elkülönítjük és a szűrőlepényt éterrel mossuk, majd szárítjuk. A kapott N-metil-3-(o-metoxifenoxi)-3- -fenilpropilamin-oxalát 150—152 °C-on olvad. A vegyület NMR színképe megegyezik a várt szerkezettel. N-me til-3-(o-metoxifenoxi)-3-fenil propilamin-oxalátot a lehető legkisebb mennyiségű vízben oldunk melegítés közben és tömény, vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá. Lehűtés után a lúgos oldatot néhányszor éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk és szárítjuk, majd az étert belőle vákuumban eltávolítjuk. Az ily módon elkülönített szabad bázis alakú N-metil-3-(o-metoxifenoxi)-3-fenilpropilamint éterben oldjuk és az éteres oldatot száraz, gáz alakú hidrogénkloriddal telítjük. Az így képződött N-metil-3-(o-metoxifenoxi)-3-fenilpropilamin-hidrokloridot kis mennyiségű metanolt tartalmazó etilacetátból átkristályosítjuk. Az ily módon készített és tisztított N-metü-3- -(o-metoxifenoxi)-3-fenilpropüamin-hidroklorid 129-131 °C-on olvad. 3. példa 3-(o-metoxifenoxi)-3-fenilpropilamin előállítása 2,6 g nátriumazid 10 ml vízzel készített oldatát egy 100 ml-es háromnyakú gömblombikba viszünk, a gömblombikot keverővei, kondenzátorral és hőmérővel szereljük fel. A nátriumazid-oldathoz egy második oldatot adunk, amelyet 2,76 g 3-klór-l -(o-metoxifenoxi)propilbenzol (a 2. példában megadott módon előállítva) 30 ml dimetilformamidban való oldása útján készítünk, és a keletkező elegyet éjszakán át 95 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, az egyesített kivonatokat vízzel ötször mossuk, amelyet telített nátriumklorid vizes oldatával való mosás követ, és utána szárítjuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk, ekkor színtelen folyadékot kapunk, amely 3-azido-l-(o-metoxifenoxi)propilbenzol. E vegyületből 51 grammot feloldunk 350 ml izopropanolban. A kapott oldatot egy 1 literes gömblombikba visszük, amelyet mágneses ke verővel, kondenzátorral és szárító csővel szerelünk fel. Az azidoldathoz ezután 15,2 g 96%-os nátriumbórhidridet adunk szilárd formában. A keletkezett elegyet a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük éjszakán át, utána pedig hűtjük és az alkoholt vákuumban eltávolítjuk belőle. Ezután 1,5 liter vizet adunk az elegyhez és a kapott reakcióelegyet folyamatosan savanyítjuk 2 n vizes sósavval. A keletkezett 3-(o-metoxifenoxi)-3-fenilpropilamin a vizes, savas rétegben van oldva hidroklorid-só alakjában. A savas, vizes réteget háromszor extraháljuk éterrel és az éteres kivonatokat megőrizzük annak érdekében, hogy a nem reagált kiindulási anyagot visszanyerjük belőlük. A savas réteget ezután 5 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A primer amin bázisos közegben nem oldódik és elkülönül, amelyet azután éterben felveszünk. Az éteres réteget elkülönítjük és a vizes, alkalikus réteget éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és az egyesített kivonatokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk és így körülbelül 17 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
