173722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott kioldódást biztosító hidrofób mátrix típusú mikrokapszulák előállítására
5 173722 6 savat, behénsavat, 12-hidroxi-sztearinsavat, zsírsav- A találmány szerinti eljárást az alábbi példák észtereket, így glicerin-trisztearátot, viaszokat, így segítségével részletesen ismertetjük, méhviaszt, karnaubaviaszt stb. A találmány szerinti eljárással előállított mikrokapszulák szilárdságát megnövelhetjük, ha mátrix anyagként 2—20%, előnyösen 4—10%, célszerűen 4—100 cP, előnyösen 4-20 cP viszkozitású etilcellulózt tartalmazó zsírszerű anyagot, például cetilalkoholt alkalmazunk. A hatóanyag vizes szuszpenziójában a belső/külső fázisarány 1:50—1:10, előnyösen 1 :25—1 :15, míg a mátrix anyag o/v típusú emulziójában a belső/külső fázisarány 1:10-1:2, előnyösen 1:5-1:3. Ilyen módon biztosítható, hogy a szuszpenzió és az emulzió elegyítésével kapott összetett diszperz rendszer belső fázisát alkotó hatóanyag/ mátrix anyag diszperzió hatóanyagtartalma 40—70%, célszerűen 50-60% legyen. A diszperz rendszerek készítésénél keverés alkalmazására van szükség. A keverés intenzitása és ideje, önmagában ismert módon, befolyásolja z mikrokapszulák szemcseméretét és szemcseméret-eloszlását. A keverés intenzitásának és a diszpergálás hőmérsékletének növelésével csökken a szemcseméret. A találmány szerinti eljárás segítségével minden olyan hatóanyagból előállítható nyújtott hatást biztosító, 40-70% közötti hatóanyagtartalmú, hidrofób mátrix típusú, 0,1-1,5 mm közötti méretű kapszula, amely gyógyászatiig értékes hatással rendelkezik és vízben 60°C-on 1%-nál kisebb mértékben oldódik. Előnyösen olyan mikrokapszulákat állítunk elő, amelynek hatóanyaga metofenazát-difumarát — 4-[3-(2-klór-fentiazin-10-il)-propil]-l -piperazin-etanol-3,4,5-trimetoxi-benzoát-difumarát — vagy tofizopám — l-veratril-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-2,3-diazabiciklo[5.4.0]undekapentaén (1,3,6,8,10) - vagy szulfametoxazol - N-(5-metil-3-izoxazolil)-szulfanil-amid. A találmány szerinti eljárással 6 óra körüli in vitro hat óanyag-kiold ódású mikrokapszulák állíthatók elő. 5 1. példa I, diszperz rendszer 10 szulfametoxazol N-(5 -metil-3- -izoxazolil)-szulfanil-amid] desztillált víz 15 II. diszperz rendszer mátrix anyag desztillált víz 20 20,0 súlyrész 500 Û súlyrész 20,0 súlyrész 100,0 súlyrész Az I. diszperz rendszert 90°C-on 800 perc fordulatszámú, a II. diszperz rendszert 90°C-on 800 perc fordulatszámú keveréssel állítjuk elő, a 25 diszpergálás ideje 2 perc. A II. diszperz rendszert az I. diszperz rendszerhez adagoljuk állandó, 700 perc fordulatszámú keverés mellett és 3 perces keverés után 30 5 perc alatt 20°C-ra hűtjük. A mikrokapszulákat szűréssel választjuk el a vizes fázistól és szobahőmérsékleten szárítjuk. A hatóanyag kioldódás-vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve (XVIII. kiadás) szerinti módosított 35 szétesésvizsgáló készülékkel (a mikrokapszulákat 0,2 mm fonaltávolságú szitával lezárt 10 mm belső átmérőjű, 30 mm hosszú műanyagtartályba zárva helyeztük a szétesés vizsgáló készülékbe) végeztük 37°C-on, kioldó közegként az Amerikai Egyesült 40 Államok gyógyszerkönyve (XVIII. kiadás) szerinti, enzimet nem tartalmazó mesterséges gyomor-, illetve bélnedv alkalmazásával. Az alábbi táblázat a különböző mátrixú 45 0,4-0,63 mm szemcseméretű mikrokapszulák %-os hatóanyag kioldódását mutatja. PH Hatóanyag kioldódás, % Mintavétel időpontja cet ilmiriszbehénsztearinpreméhalkohol tinsav sav sav cirol viasz mátrix esetén 1 óra u 274 204 43,7 204 19,9 9,4 2 óra 2,5 360 26,7 51,4 22,8 21,5 10,75 3,5 óra 44 420 30,7 574 254 23,3 11,9 5 óra 70 71 $ 50,7 79,6 67,10 29,0 28,4 6 óra 74 810 630 904 78,6 32,1 41,7 3
